Effekt och tolerans av Tocilizumab vid Takayasu arterit (TOCITAKA)

Vetenskaplig/medicinsk motivering Takayasu arterit (TA) är en vaskulit med stora kärl som påverkar aortan och dess primära grenar och kan leda till arteriell segmentell stenos, ocklusion och/eller aneurism. Symtomen är antingen ospecifika och återspeglar systemisk inflammation eller relaterade till vaskulär skada och inducerad organischemi. Även om många patienter svarar på glukokortikoider, kan skov eller steroidberoende göra det nödvändigt att använda kombinationsbehandling. Azatioprin (2 mg/kg/dag) och metotrexat (20-25 mg/vecka) har använts hos patienter med TA och kan inducera sjukdomsremission och förhindra utvecklingen av nya arteriella lesioner. Tillägg av andra immunsuppressiva medel till glukokortikoider kan krävas hos majoriteten av patienterna. Magnetisk resonanstomografi utgör en intressant icke-invasiv avbildning för att bedöma artärförändringar under uppföljning.

Patogenesen av TA inkluderar kärlskada förmedlad av T-celler, naturliga mördarceller, γδ-T-celler och makrofager. Infiltrat av T-celler och makrofager bidrar till bildning av granulom och jätteceller och producerar IFNγ som stimulerar produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner. Utsöndringen av pro-inflammatoriska cytokiner, inklusive TNFa och IL-6, är inblandad i vaskulär inflammation och skada i TA.

I ljuset av dessa data har flera studier rapporterat effekten av TNFα-hämmare i TA, men endast en observationsstudie av 15 fall och ett fåtal fallrapporter finns tillgängliga. Utredarna har rapporterat den franska multicenterupplevelsen av infliximab i TA. I denna kohort av 15 franska TA-patienter som var refraktära mot andra immunsuppressiva medel med mer än 20 mg prednison dagligen, möjliggjorde infliximab en signifikant förbättring av både kliniska och biologiska egenskaper, förutom att ha en steroidbesparande effekt. Dessutom var tidig respons anmärkningsvärd, eftersom klinisk, biologisk remission och steroidsparande uppnåddes inom 3 månader hos utredarnas refraktära TA-patienter.

Vikten av att rikta in sig på pro-inflammatoriska cytokiner i TA togs nyligen upp av rapporten om effekten av den humaniserade anti-IL6-receptorantikroppen (tocilizumab). På samma sätt som TNF-α-hämmare noterades en dramatisk och snabb förbättring av kliniska manifestationer och laboratorieparametrar. Detta tidiga svar vid till och med långvarig TA-sjukdom, som också noterats i forskarstudien och i tidigare rapporter, stöder användningen av cytokininriktade terapier vid TA.

Liksom andra immunsuppressiva medel i TA, användes TNF-α-hämmare och tocilizumab mest vid refraktär TA-sjukdom, och därför kunde dess fördelar som ett förstahandsbehandlingsalternativ, särskilt med avseende på deras steroidsparande effekt och förebyggande av återfall, inte bedömas.

Nyligen vid svår och skovvis ANCA-associerad vaskulit var användningen av initial bioterapi med rituximab tillräcklig för att inducera remission och tillåta helt avsmalnande glukokortikoider efter 6 månader, jämfört med den konventionella cyklofosfamidbaserade kuren.

Med tanke på de begränsade behandlingsalternativen och antalet TA kan en multicenterstudie vara nödvändig för att ta itu med fördelarna med första linjens tocilizumabbehandling för att inducera remission och som steroidsparande strategi.

Hypotes:

• Förstahandsbehandling med tocilizumab under 6 månader kan möjliggöra snabb nedtrappning av steroider och induktion av remission vid TA.

Huvudmål:

• Utvärdering av antalet bra svarspersoner utan prednison efter 6 månaders tocilizumabbehandling

Sekundära mål:

• Inverkan av 6-månaders tocilizumab-behandling till induktion av partiell och god respons efter 3, 6 och 12 månader
• Inverkan av 6-månaders tocilizumab-behandling till kumulativ dos av steroider under 6 månader
• Utvärdera den globala aktiviteten för TA som är associerad med tocilizumabbehandling, genom frågeformulären: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Utvärdera det radiologiska svaret: PET och MRT vid 6, 9 och 12 månader
• Utvärdera det biologiska svaret
• Utvärdera det kliniska svaret
• Utvärdera patienternas livskvalitet i samband med tocilizumabbehandling, genom livskvalitetsfrågeformulär: SF-36
• Bestäm tid till återfall under observationsperioden på 12 månader
• Säkerhet som negativa händelser.

Antal ämnen:

• Antalet patienter kommer att vara 15 patienter med aktiv TA, eftersom detta protokoll är en icke-jämförande pilotstudie.
• Ett antal av 15 patienter valdes ut, eftersom de två viktigaste studierna med TNFalfa-antagonister i denna sällsynta sjukdom inkluderade 15 försökspersoner. I dessa studier erhölls fullständigt eller partiellt svar hos nästan 70 % av patienterna, men det gällde refraktära patienter. När det gäller tocilizumab är endast fallrapporter tillgängliga och alla visar en spektakulär förbättring och 100 % klinisk, biologisk och radiologisk förbättring och svaret verkar vara bättre än på TNFalfa-antagonister. Sålunda beräknar utredarna minst 50 % av svaret med första linjens tocilizumab som kan minska steroiderna efter 6 månader, med ± 25 % precision med antalet inkluderade patienter.

Studiebedömningar:

• Patienterna kommer att genomgå ett screeningbesök och ett inklusionsbesök och kommer att bedömas i veckorna 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Behandlingslängd per försöksperson/patient:

• 18 månader omfattande 6 månaders behandling och 12 månaders uppföljning

Varaktighet för provrekrytering:

• 24 månader

Definitioner av aktivitet och behandlingssvar:

• Aktiv sjukdom definieras som närvaron av aktivitet i minst 1 av 3 domäner (klinisk, biologisk och/eller radiologisk)

Definition av aktiviteter:

• Klinisk sjukdomsaktivitet definieras om patienten uppvisar något av följande egenskaper: (1) nystart och/eller förvärring av karotodyni, smärta över andra stora kärl eller ischemisk vaskulär claudicatio, (2) övergående ischemiska episoder som inte tillskrivs andra faktorer, ( 3) ny frukt eller asymmetri i pulser eller blodtryck, (4) systemiska egenskaper i frånvaro av infektion eller andra faktorer.

• Biologisk sjukdomsaktivitet definieras av närvaron av två av följande egenskaper:

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogen>3 g/l utan någon infektion.

• Radiologisk aktivitet definieras som närvaron av en av följande egenskaper:

  1. artärväggsförtjockning med mural förbättring i resonansmagnetisk avbildning, (2) arteriell hypermetabolism på PET-skanning, (3) nya arteriella lesioner på resonansmagnetisk avbildning och/eller PET-skanning vid 3 och/eller 6 månader.

     Partiell responder definieras som patient med svar i 2 av 3 domäner, Good responder definieras som patient som patient med svar i alla 3 domäner (klinisk, radiologisk, biologisk).

     • Klinisk respons: (1) frånvaron av nya kliniska egenskaper och (2) stabilitet eller försvinnande av baslinjeegenskaper*

     • Biologiskt svar: försvinnande av baslinjeegenskaper eller minst 50 % minskning*

     • Radiologiskt svar: (1) frånvaron av nya radiologiska egenskaper och (2) stabilitet eller försvinnande av baslinjeegenskaper*

       • Dessa som effektmått samlas inte in som biverkningar (såvida de inte uppfyller de angivna kriterierna).

     Primär slutpunkt:

     • Det huvudsakliga effektmåttet kommer att vara antalet bra responders utan prednison efter 6 månaders tocilizumab.

     Sekundära slutpunkter:

     De sekundära effektmåtten kommer att bedöma:

     • antalet bra och partiella svar efter 3, 6, 12 månader,

     • påverkan av 6-månaders tocilizumabbehandling till kumulativ dos av steroid under 6 månader

     • TA global aktivitet associerad med tocilizumabbehandling, genom frågeformulären: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • det kliniska svaret

     • det biologiska svaret;

     • det radiologiska svaret: PET och MRT vid 6, 9 och 12 månader;

     • patienternas livskvalitet förknippad med tocilizumabbehandling, genom livskvalitetsfrågeformulär: SF-36

     • tid för återfall under observationsperioden,
     • säkerhet som oönskade händelser.

     Säkerhet:

     Övervakning av vårdstandarden för behandling med Tocilizumab, enligt den europeiska produktresumén. Utredarna måste omedelbart meddela sponsorn, AP-HP om allvarliga biverkningar (SAE) och allvarliga och icke allvarliga biverkningar av särskilt intresse (AESI).

     Det kliniska resultatet och resultaten av eventuella kliniska bedömningar och diagnostiska och/eller laboratorieundersökningar och all annan information som ger en rimlig analys av orsakssambandet kommer därför att rapporteras. För allvarliga negativa effekter måste den etiska kommittén och forskningsutredarna informeras.

     Alla SAE och AESI (allvarliga och icke allvarliga) måste rapporteras till Roche inom 24 timmar. Kategorier av AESI har identifierats för ACTEMRA (Tocilizumab): infektioner (inklusive opportunistiska infektioner), hjärtinfarkt/akut kranskärlssyndrom, gastrointestinala perforationer och relaterade händelser, maligniteter, anafylaxi/överkänslighetsreaktioner, demyeliniserande störningar, stroke, blödningar, leverhändelser. Utredarna bör använda sin kliniska bedömning för att identifiera händelser som faller inom någon av dessa AESI-kategorier.

     För alla AESI (seriösa och icke-seriösa) kommer guidade frågeformulär att användas för att få uppföljningsinformation.

     Statistiska analyser Syftet med den deskriptiva analysen kommer att vara att under uppföljningen fastställa variationen av de olika parametrarna och att utvärdera deras betydelse. Data kommer att presenteras som medelvärden med standardavvikelser, medianer med interkvartiler, intervall inklusive saknad data för kontinuerliga variabler. Data kommer att presenteras som frekvenser med procentsatser (95%CI) för kvalitativa variabler.

     Kaplan Meier uppskattning kommer att användas för analys av tiden till förekomst av kategoriska parametrar (pe olika svar: ja/nej). Utvecklingen av de olika kontinuerliga variablerna kommer att analyseras med modellen för ANOVA (slumpeffekt) och kan normaliseras vid behov. Vid misslyckande kommer ranganalyser att utföras. Alla tester kommer att betraktas som signifikanta med p < 0,05. "

     Perspektiv:

     Denna första studie av Tocilizumab i TA kunde bedöma att tocilizumab i näven inducerar remission och steroidnedskärning. Denna studie skulle kunna fastställa det nya alternativet för behandling av vaskulit, som snabb induktion av remission genom kombinationsterapi för att erhålla steroidavsmalnande och långvarig remission.