Эффективность и переносимость тоцилизумаба при артериите Такаясу (TOCITAKA)

Научное/медицинское обоснование Артериит Такаясу (ТА) представляет собой васкулит крупных сосудов, поражающий аорту и ее первичные ветви и может приводить к сегментарному стенозу артерий, окклюзии и/или формированию аневризмы. Симптомы либо неспецифичны и отражают системное воспаление, либо связаны с повреждением сосудов и индуцированной ишемией органов. Несмотря на то, что многие пациенты реагируют на глюкокортикоиды, рецидивы или стероидная зависимость могут потребовать применения комбинированной терапии. Азатиоприн (2 мг/кг/день) и метотрексат (20–25 мг/неделю) применялись у пациентов с ТА и могут вызывать ремиссию заболевания и предотвращать развитие новых поражений артерий. У большинства пациентов может потребоваться добавление других иммунодепрессантов к глюкокортикоидам. Магнитно-резонансная томография представляет собой интересную неинвазивную визуализацию для оценки артериальных изменений во время наблюдения.

Патогенез ТА включает повреждение сосудов, опосредованное Т-клетками, естественными клетками-киллерами, γδ-Т-клетками и макрофагами. Инфильтраты Т-клеток и макрофагов способствуют образованию гранулем и гигантских клеток и продуцируют IFNγ, который стимулирует выработку провоспалительных цитокинов. Секреция провоспалительных цитокинов, включая TNFα и IL-6, связана с воспалением и повреждением сосудов при ТА.

В свете этих данных в нескольких исследованиях сообщалось об эффективности ингибиторов TNFα при TA, но доступно только одно обсервационное исследование с 15 случаями и несколько сообщений о случаях. Исследователи сообщили о французском многоцентровом опыте применения инфликсимаба при ТА. В этой когорте из 15 французских пациентов с ТА, рефрактерных к другим иммуносупрессивным препаратам с более чем 20 мг преднизолона в день, инфликсимаб позволил значительно улучшить как клинические, так и биологические признаки, в дополнение к эффекту экономии стероидов. Кроме того, был отмечен ранний ответ, поскольку клиническая, биологическая ремиссия и снижение уровня стероидов были достигнуты в течение 3 месяцев у пациентов с рефрактерной ТА.

Важность нацеливания на провоспалительные цитокины при ТА недавно была поднята в сообщении об эффективности гуманизированного антитела к рецептору IL6 (тоцилизумаб). Как и в случае с ингибиторами TNF-α, было отмечено резкое и быстрое улучшение клинических проявлений и лабораторных показателей. Этот ранний ответ даже при давнем заболевании ТА, как также отмечалось в исследовании исследователей и в предыдущих отчетах, поддерживает использование терапии, нацеленной на цитокины, при ТА.

Как и другие иммунодепрессанты при ТА, ингибиторы ФНО-α и тоцилизумаб применялись в основном при рефрактерной форме ТА, и поэтому их преимущества в качестве варианта лечения первой линии, особенно в отношении их стероидсберегающего эффекта и предотвращения рецидивов, не могли быть доказаны. быть оценены.

В последнее время при тяжелом и рецидивирующем АНЦА-ассоциированном васкулите использование начальной биотерапии ритуксимабом было достаточным, чтобы вызвать ремиссию и позволить полностью снизить дозу глюкокортикоидов через 6 месяцев по сравнению с традиционной схемой на основе циклофосфамида.

Учитывая ограниченные возможности лечения и количество ТА, может потребоваться многоцентровое исследование, чтобы оценить преимущества терапии тоцилизумабом первой линии в отношении достижения ремиссии и в качестве стероидсберегающей стратегии.

Гипотеза:

• Терапия тоцилизумабом первой линии в течение 6 месяцев может обеспечить быстрое снижение дозы стероидов и индукцию ремиссии при ТА.

Основная цель:

• Оценка количества хороших ответов на лечение без преднизолона после 6-месячного лечения тоцилизумабом

Второстепенные цели:

• Влияние 6-месячного лечения тоцилизумабом на индукцию частичного и хорошего ответа через 3, 6 и 12 месяцев
• Влияние 6-месячного лечения тоцилизумабом на кумулятивную дозу стероидов в течение 6 мес.
• Оценить глобальную активность ТА, связанную с лечением тоцилизумабом, по опросникам: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Оценить радиологический ответ: ПЭТ и МРТ через 6, 9 и 12 месяцев.
• Оцените биологический ответ
• Оцените клинический ответ
• Оценить качество жизни пациентов, связанное с лечением тоцилизумабом, с помощью опросников качества жизни: SF-36
• Определить время до рецидива в течение периода наблюдения 12 мес.
• Безопасность как нежелательные явления.

Количество предметов:

• Количество пациентов будет составлять 15 пациентов с активной ТА, так как этот протокол является несравнительным пилотным исследованием.
• Было выбрано 15 пациентов, так как при этом редком заболевании 2 наиболее важных исследования антагонистов TNF-альфа включали 15 субъектов. В этих исследованиях полный или частичный ответ был получен почти у 70% пациентов, но они касались рефрактерных пациентов. Что касается тоцилизумаба, то доступны только отчеты о клинических случаях, и все они демонстрируют впечатляющее улучшение и 100% клиническое, биологическое и рентгенологическое улучшение, и ответ, по-видимому, лучше, чем на антагонисты TNF-альфа. Таким образом, исследователи подсчитали, по крайней мере, 50% ответа на тоцилизумаб первой линии, при котором стероиды можно было бы постепенно снижать через 6 месяцев, с точностью ± 25% от числа включенных пациентов.

Оценки исследования:

• Пациенты пройдут скрининговый визит и визит для включения и будут оценены через 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 недели.

Продолжительность лечения на субъекта/пациента:

• 18 месяцев, включая 6 месяцев лечения и 12 месяцев последующего наблюдения.

Продолжительность пробного набора:

• 24 месяца

Определения активности и ответа на лечение:

• Активное заболевание определяется как наличие активности по крайней мере в 1 из 3 доменов (клиническом, биологическом и/или рентгенологическом)

Определение деятельности:

• Клиническая активность заболевания определяется, если у пациента имеется один из следующих признаков: (1) новое начало и/или усиление каротодинии, боль над другими крупными сосудами или ишемическая сосудистая хромота, (2) транзиторные эпизоды ишемии, не связанные с другими факторами, ( 3) новый шум или асимметрия пульса или артериального давления, (4) системные признаки при отсутствии инфекции или других факторов.

• Биологическая активность болезни определяется наличием двух из следующих признаков:

  (1) ВС>30 мм/ч, (2) СРБ>10 мг/л, (3) фибриноген>3 г/л без инфекции.

• Радиологическая активность определяется как наличие одного из следующих признаков:

  1. утолщение артериальной стенки с усилением стенок при резонансной магнитной томографии, (2) гиперметаболизм артерий при ПЭТ, (3) новые артериальные поражения при резонансной магнитной томографии и/или ПЭТ через 3 и/или 6 мес.

     Частичный ответ определяется как пациент с ответом в 2 из 3 доменов. Хороший ответ определяется как пациент с ответом во всех трех доменах (клинический, рентгенологический, биологический).

     • Клинический ответ: (1) отсутствие новых клинических признаков и (2) стабильность или исчезновение исходных признаков*

     • Биологический ответ: исчезновение исходных признаков или снижение не менее чем на 50 %*

     • Рентгенологический ответ: (1) отсутствие новых рентгенологических признаков и (2) стабильность или исчезновение исходных признаков*

       • Эти показатели конечной точки не регистрируются как нежелательные явления (если только они не соответствуют указанным критериям).

     Основная конечная точка:

     • Главной конечной точкой будет число хороших респондентов без преднизолона после 6-месячного курса тоцилизумаба.

     Вторичные конечные точки:

     Вторичные конечные точки будут оценивать:

     • количество хороших и частичных респондеров через 3, 6, 12 месяцев,

     • влияние 6-месячного лечения тоцилизумабом на кумулятивную дозу стероида в течение 6 мес.

     • глобальная активность ТА, связанная с лечением тоцилизумабом, по опросникам: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • клинический ответ

     • биологическая реакция;

     • рентгенологический ответ: ПЭТ и МРТ через 6, 9 и 12 месяцев;

     • качество жизни пациентов, связанное с лечением тоцилизумабом, по опросникам качества жизни: SF-36

     • время до рецидива в течение периода наблюдения,
     • безопасность как нежелательные явления.

     Безопасность:

     Стандарт мониторинга лечения тоцилизумабом в соответствии с европейской SmPC. Исследователи должны немедленно уведомить спонсора, AP-HP о серьезных нежелательных явлениях (SAE), а также о серьезных и несерьезных нежелательных явлениях, представляющих особый интерес (AESI).

     Таким образом, будет сообщен клинический исход и результаты любых клинических оценок и диагностических и/или лабораторных исследований, а также любая другая информация, обеспечивающая обоснованный анализ причинно-следственной связи. О серьезных побочных эффектах необходимо информировать комитет по этике и исследователей.

     Обо всех SAE и AESI (серьезных и несерьезных) необходимо сообщать в «Рош» в течение 24 часов. Категории AESI были определены для ACTEMRA (тоцилизумаб): инфекции (включая оппортунистические инфекции), инфаркт миокарда/острый коронарный синдром, желудочно-кишечные перфорации и связанные с ними явления, злокачественные новообразования, анафилаксия/реакции гиперчувствительности, демиелинизирующие расстройства, инсульт, кровотечения, нарушения со стороны печени. Исследователи должны использовать свое клиническое суждение для выявления событий, подпадающих под любую из этих категорий AESI.

     Для всех AESI (серьезных и несерьезных) будут использоваться управляемые опросники для получения дополнительной информации.

     Статистический анализ Целью описательного анализа будет определение изменений различных параметров во время последующего наблюдения и оценка их важности. Данные будут представлены как средние значения со стандартными отклонениями, медианы с интерквартилями, диапазоны, включая отсутствующие данные для непрерывных переменных. Данные будут представлены в виде частот с процентами (95% ДИ) для качественных переменных.

     Оценка Каплана-Мейера будет использоваться для анализа времени появления категориальных параметров (разные ответы: да/нет). Эволюция различных непрерывных переменных будет проанализирована с помощью модели ANOVA (случайный эффект) и при необходимости может быть нормализована. В случае неудачи будет проведен ранговый анализ. Все тесты будут считаться значимыми с p < 0,05. "

     Перспективы:

     Это первое исследование тоцилизумаба при ТА могло оценить, что тоцилизумаб первой линии вызывает ремиссию и снижение дозы стероидов. Это исследование могло бы установить новый вариант лечения васкулита, а именно быструю индукцию ремиссии комбинированной терапией для достижения снижения дозы стероидов и длительной ремиссии.