Eficácia e tolerância do tocilizumabe na arterite de Takayasu (TOCITAKA)

Justificativa médica/científica A arterite de Takayasu (AT) é uma vasculite de grandes vasos que afeta a aorta e seus ramos primários e pode levar à estenose segmentar arterial, oclusão e/ou formação de aneurisma. Os sintomas são inespecíficos e refletem inflamação sistêmica ou estão relacionados a lesão vascular e isquemia orgânica induzida. Embora muitos pacientes respondam aos glicocorticoides, recaídas ou dependência de esteroides podem exigir o uso de terapia combinada. Azatioprina (2 mg/kg/dia) e metotrexato (20-25 mg/semana) têm sido usados ​​em pacientes com AT e podem induzir a remissão da doença e prevenir o desenvolvimento de novas lesões arteriais. A adição de outros agentes imunossupressores aos glicocorticoides pode ser necessária na maioria dos pacientes. A ressonância magnética constitui uma imagem não invasiva interessante para avaliar alterações arteriais durante o seguimento.

A patogênese da AT inclui lesão vascular mediada por células T, células natural killer, células γδ-T e macrófagos. Os infiltrados de células T e macrófagos contribuem para a formação de granulomas e células gigantes e produzem IFNγ que estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias. A secreção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFα e IL-6, está implicada na inflamação vascular e lesão na AT.

À luz desses dados, vários estudos relataram a eficácia dos inibidores de TNFα na AT, mas apenas um estudo observacional de 15 casos e alguns relatos de casos estão disponíveis. Os investigadores relataram a experiência multicêntrica francesa com infliximabe na AT. Nesta coorte de 15 pacientes franceses com AT refratários a outros agentes imunossupressores com mais de 20 mg de prednisona diariamente, o infliximabe possibilitou uma melhora significativa das características clínicas e biológicas, além de ter um efeito poupador de esteroides. Além disso, a resposta precoce foi notável, uma vez que a remissão clínica, biológica e a preservação de esteróides foram alcançadas em 3 meses nos pacientes com AT refratária dos investigadores.

A importância do direcionamento de citocinas pró-inflamatórias na AT foi recentemente levantada pelo relato da eficácia do anticorpo anti-receptor de IL6 humanizado (tocilizumabe). Da mesma forma que os inibidores de TNF-α, observou-se melhora dramática e rápida das manifestações clínicas e dos parâmetros laboratoriais. Essa resposta precoce mesmo na doença de AT de longa duração, como também observado no estudo dos investigadores e em relatórios anteriores, apóia o uso de terapias direcionadas a citocinas na AT.

Como outros agentes imunossupressores na AT, os inibidores do TNF-α e o tocilizumabe foram usados ​​principalmente na doença refratária à AT e, portanto, seus benefícios como opção de tratamento de primeira linha, particularmente no que diz respeito ao efeito poupador de esteroides e na prevenção de recaídas, não puderam ser comprovados. ser avaliada.

Recentemente, na vasculite associada ao ANCA grave e recidivante, o uso de bioterapia inicial com rituximabe foi suficiente para induzir a remissão e permitir a redução completa dos glicocorticóides em 6 meses, comparativamente ao regime convencional à base de ciclofosfamida.

Dadas as opções de tratamento limitadas e o número de AT, um estudo multicêntrico pode ser necessário para abordar os benefícios do tratamento de primeira linha com tocilizumabe na indução da remissão e como estratégia de economia de esteroides.

Hipótese:

• O tratamento de primeira linha com tocilizumabe durante 6 meses pode permitir a redução rápida de esteroides e indução de remissão na AT.

Objetivo primário:

• Avaliação do número de bons respondedores sem prednisona após 6 meses de tratamento com tocilizumabe

Objetivos secundários:

• Influência do tratamento com tocilizumabe por 6 meses na indução de respondedores parciais e bons aos 3, 6 e 12 meses
• Influência do tratamento de 6 meses com tocilizumabe na dose cumulativa de esteroides durante 6 meses
• Avaliar a atividade global da AT associada ao tratamento com tocilizumabe, pelos questionários: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Avaliar a resposta radiológica: PET e RM aos 6, 9 e 12 meses
• Avalie a resposta biológica
• Avalie a resposta clínica
• Avaliar a qualidade de vida dos pacientes associada ao tratamento com tocilizumabe, por meio dos questionários de qualidade de vida: SF-36
• Determinar o tempo de recorrência durante o período de observação de 12 meses
• Segurança como eventos adversos.

Número de assuntos:

• O número de pacientes será de 15 pacientes com AT ativa, pois este protocolo é um estudo piloto não comparativo.
• Um número de 15 pacientes foi escolhido, pois nesta doença rara os 2 estudos mais importantes com antagonistas do TNFalfa incluíram 15 indivíduos. Nesses estudos, foi obtida resposta completa ou parcial em quase 70% dos pacientes, mas em pacientes refratários. Em relação ao tocilizumabe, apenas relatos de casos estão disponíveis e todos demonstram uma melhora espetacular e 100% de melhora clínica, biológica e radiológica e a resposta parece ser melhor do que os antagonistas do TNFalfa. Assim, os investigadores calculam pelo menos 50% de resposta com tocilizumabe de primeira linha, que pode diminuir os esteróides em 6 meses, com precisão de ± 25% com o número de pacientes incluídos.

Avaliações do estudo:

• Os pacientes passarão por uma visita de triagem e uma visita de inclusão e serão avaliados nas semanas 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Duração do tratamento por sujeito/paciente:

• 18 meses compreendendo 6 meses de tratamento e 12 meses de acompanhamento

Duração do recrutamento experimental:

• 24 meses

Definições de atividade e resposta ao tratamento:

• A doença ativa é definida como a presença de atividade em pelo menos 1 dos 3 domínios (clínico, biológico e/ou radiológico)

Definição de atividades:

• A atividade clínica da doença é definida se o paciente apresentar uma das seguintes características: (1) novo início e/ou agravamento da carotodinia, dor sobre outros grandes vasos ou claudicação vascular isquêmica, (2) episódios isquêmicos transitórios não atribuídos a outros fatores, ( 3) novo sopro ou assimetria nos pulsos ou pressão arterial, (4) características sistêmicas na ausência de infecção ou outros fatores.

• A atividade biológica da doença é definida pela presença de 2 das seguintes características:

  (1) VS>30 mm/h, (2) PCR>10 mg/l, (3) fibrinogênio>3 g/l sem infecção.

• A atividade radiológica é definida como a presença de uma das seguintes características:

  1. espessamento da parede arterial com realce mural na ressonância magnética, (2) hipermetabolismo arterial na PET-scan, (3) novas lesões arteriais na ressonância magnética e/ou PET-scan em 3 e/ou 6 meses.

     Respondedor parcial é definido como paciente com resposta em 2 entre 3 domínios, Bom respondedor é definido como paciente como paciente com resposta em todos os 3 domínios (clínico, radiológico, biológico).

     • Resposta clínica: (1) ausência de novas características clínicas e (2) estabilidade ou desaparecimento das características basais*

     • Resposta biológica: desaparecimento das características basais ou pelo menos 50% de redução*

     • Resposta radiológica: (1) ausência de novas características radiológicas e (2) estabilidade ou desaparecimento das características basais*

       • Essas medidas de desfecho não são coletadas como eventos adversos (a menos que não atendam aos critérios especificados).

     Ponto final primário:

     • O desfecho principal será o número de bons respondedores sem prednisona após 6 meses de tocilizumabe.

     Pontos finais secundários:

     Os endpoints secundários avaliarão:

     • o número de respondedores bons e parciais em 3, 6, 12 meses,

     • influência do tratamento de 6 meses com tocilizumabe para dose cumulativa de esteroide durante 6 meses

     • Atividade global da AT associada ao tratamento com tocilizumabe, pelos questionários: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • a resposta clínica

     • a resposta biológica;

     • a resposta radiológica: PET e MRI aos 6, 9 e 12 meses;

     • qualidade de vida dos pacientes associada ao tratamento com tocilizumabe, pelos questionários de qualidade de vida: SF-36

     • tempo de recorrência durante o período de observação,
     • segurança como eventos adversos.

     Segurança:

     Monitoramento do padrão de atendimento para o tratamento com Tocilizumabe, de acordo com o RCM europeu. Os investigadores devem notificar imediatamente o patrocinador, AP-HP, sobre eventos adversos graves (SAE) e eventos adversos sérios e não graves de interesse especial (AESI).

     O resultado clínico e os resultados de quaisquer avaliações clínicas e investigações diagnósticas e/ou laboratoriais e qualquer outra informação que forneça uma análise razoável da relação causal serão, portanto, relatados. Para efeitos adversos graves, o comitê de ética e os investigadores da pesquisa devem ser informados.

     Todos os SAE e AESI (graves e não graves) devem ser relatados à Roche em até 24 horas. Categorias de AESI foram identificadas para ACTEMRA (Tocilizumabe): infecções (incluindo infecções oportunistas), infarto do miocárdio/síndrome coronariana aguda, perfurações gastrointestinais e eventos relacionados, malignidades, anafilaxia/reações de hipersensibilidade, distúrbios desmielinizantes, acidente vascular cerebral, eventos hepáticos, eventos hepáticos. Os investigadores devem usar seu julgamento clínico para identificar eventos que se enquadram em qualquer uma dessas categorias AESI.

     Para todos os AESI (sérios e não graves), Questionários Guiados serão usados ​​para obter informações de acompanhamento.

     Análises estatísticas O objetivo da análise descritiva será determinar a variação dos diferentes parâmetros durante o seguimento e avaliar sua importância. Os dados serão apresentados como médias com desvios padrão, medianas com interquartis, intervalos incluindo os dados ausentes para variáveis ​​contínuas. Os dados serão apresentados como frequências com percentuais (IC95%) para variáveis ​​qualitativas.

     A estimativa de Kaplan Meier será utilizada para a análise do tempo de ocorrência dos parâmetros categóricos (pe resposta diferente: sim/não). A evolução das diferentes variáveis ​​contínuas será analisada com o modelo de ANOVA (efeito aleatório) e poderá ser normalizada se necessário. Em caso de falha, análises de classificação serão realizadas. Todos os testes serão considerados significativos com p < 0,05. "

     Perspectivas:

     Este primeiro estudo de Tocilizumabe na AT pode avaliar se o tocilizumabe de primeira linha induz remissão e redução gradual de esteroides. Este estudo poderia determinar a nova opção de tratamento da vasculite, como indução rápida da remissão por terapia combinada para obter redução gradual de esteroides e remissão duradoura.