Effekt og tolerance af Tocilizumab i Takayasu Arteritis (TOCITAKA)

Videnskabeligt/medicinsk begrundelse Takayasu arteritis (TA) er en vaskulitis med store kar, som påvirker aorta og dens primære forgreninger og kan føre til arteriel segmental stenose, okklusion og/eller aneurismedannelse. Symptomerne er enten uspecifikke og afspejler systemisk inflammation eller relateret til vaskulær skade og induceret organiskæmi. Selvom mange patienter reagerer på glukokortikoider, kan tilbagefald eller steroidafhængighed nødvendiggøre brugen af ​​kombinationsbehandling. Azathioprin (2 mg/kg/dag) og methotrexat (20-25 mg/uge) er blevet brugt til patienter med TA og kan inducere sygdomsremission og forhindre udviklingen af ​​nye arterielle læsioner. Tilsætning af andre immunsuppressive midler til glukokortikoider kan være påkrævet hos de fleste patienter. Magnetisk resonansbilleddannelse udgør en interessant ikke-invasiv billeddannelse til vurdering af arterielle ændringer under opfølgning.

Patogenesen af ​​TA inkluderer karbeskadigelse medieret af T-celler, naturlige dræberceller, γδ-T-celler og makrofager. Infiltrater af T-celler og makrofager bidrager til dannelse af granulomer og kæmpeceller og producerer IFNγ, som stimulerer produktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner. Sekretionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, herunder TNFa og IL-6, er impliceret i vaskulær inflammation og skade i TA.

I lyset af disse data har adskillige undersøgelser rapporteret effektiviteten af ​​TNFα-hæmmere i TA, men kun en observationsundersøgelse af 15 tilfælde og nogle få case-rapporter er tilgængelige. Efterforskerne har rapporteret den franske multicenter-erfaring med infliximab i TA. I denne kohorte af 15 franske TA-patienter, der var modstandsdygtige over for andre immunsuppressive midler med mere end 20 mg prednison dagligt, muliggjorde infliximab en signifikant forbedring af både kliniske og biologiske egenskaber, udover at have en steroidbesparende effekt. Desuden var tidlig respons bemærkelsesværdig, da klinisk, biologisk remission og steroidbesparelse blev opnået inden for 3 måneder hos efterforskernes refraktære TA-patienter.

Betydningen af ​​at målrette pro-inflammatoriske cytokiner i TA blev for nylig rejst af rapporten om effektiviteten af ​​det humaniserede anti-IL6-receptorantistof (tocilizumab). Ligesom for TNF-α-hæmmere blev der noteret en dramatisk og hurtig forbedring af kliniske manifestationer og laboratorieparametre. Denne tidlige respons i selv langvarig TA-sygdom, som også bemærket i efterforskernes undersøgelse og i tidligere rapporter, understøtter brugen af ​​cytokin-målrettede terapier i TA.

Ligesom andre immunsuppressive midler i TA blev TNF-α-hæmmere og tocilizumab mest brugt ved refraktær TA-sygdom, og dets fordele som en førstelinjebehandlingsmulighed, især med hensyn til deres steroidbesparende effekt og forebyggelse af tilbagefald, kunne derfor ikke blive vurderet.

For nylig i svær og recidiverende ANCA-associeret vaskulitis var brugen af ​​initial bioterapi med rituximab tilstrækkelig til at inducere remission og tillade fuldstændigt aftagende glukokortikoider efter 6 måneder, sammenlignet med det konventionelle cyclophosphamid-baserede regime.

I betragtning af de begrænsede behandlingsmuligheder og antallet af TA kan et multicenterforsøg være nødvendigt for at behandle fordelene ved førstelinjebehandling med tocilizumab til at inducere remission og som steroidbesparende strategi.

Hypotese:

• Førstelinjebehandling med tocilizumab i 6 måneder kan tillade hurtig nedtrapning af steroider og induktion af remission ved TA.

Primært mål:

• Evaluering af antallet af gode respondere uden prednison efter 6 måneders tocilizumab-behandling

Sekundære mål:

• Indflydelse af 6-måneders tocilizumab-behandling til induktion af partielle og gode respondere efter 3, 6 og 12 måneder
• Indflydelse af 6-måneders tocilizumab-behandling til kumulativ dosis af steroider i løbet af 6 måneder
• Evaluer den globale TA-aktivitet forbundet med tocilizumab-behandling ved hjælp af spørgeskemaerne: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Evaluer den radiologiske respons: PET og MR efter 6, 9 og 12 måneder
• Evaluer den biologiske respons
• Evaluer den kliniske respons
• Evaluer patienternes livskvalitet forbundet med tocilizumabbehandling ved hjælp af livskvalitetsspørgeskemaer: SF-36
• Bestem tid til gentagelse i observationsperioden på 12 måneder
• Sikkerhed som uønskede hændelser.

Antal fag:

• Antallet af patienter vil være 15 patienter med aktiv TA, da denne protokol er en ikke-komparativ pilotundersøgelse.
• Et antal på 15 patienter blev valgt, da de 2 vigtigste undersøgelser med TNFalfa-antagonister i denne sjældne sygdom omfattede 15 forsøgspersoner. I disse undersøgelser opnåedes fuldstændig eller delvis respons hos næsten 70 % af patienterne, men det drejede sig om refraktære patienter. Med hensyn til tocilizumab er der kun case-rapporter tilgængelige, og alle viser en spektakulær forbedring og 100 % klinisk, biologisk og radiologisk forbedring, og responsen ser ud til at være bedre end på TNFalpha-antagonister. Efterforskerne beregner således mindst 50 % af responsen med første-line tocilizumab, som kunne nedtrappe steroider efter 6 måneder, med ± 25 % præcision med antallet af inkluderede patienter.

Studievurderinger:

• Patienter vil gennemgå et screeningsbesøg og et inklusionsbesøg og vil blive vurderet i uge 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Behandlingsvarighed pr. individ/patient:

• 18 måneder omfattende 6 måneders behandling og 12 måneders opfølgning

Varighed af prøverekruttering:

• 24 måneder

Definitioner af aktivitet og behandlingsrespons:

• Aktiv sygdom er defineret som tilstedeværelsen af ​​aktivitet i mindst 1 af 3 domæner (klinisk, biologisk og/eller radiologisk)

Definition af aktiviteter:

• Klinisk sygdomsaktivitet defineres, hvis patienten udviste et af følgende træk: (1) ny indtræden og/eller forværring af carotodyni, smerter over andre store kar eller iskæmisk vaskulær claudicatio, (2) forbigående iskæmiske episoder, der ikke tilskrives andre faktorer, ( 3) ny frugt eller asymmetri i pulser eller blodtryk, (4) systemiske træk i fravær af infektion eller andre faktorer.

• Biologisk sygdomsaktivitet er defineret ved tilstedeværelsen af ​​2 af følgende egenskaber:

  (1) VS>30 mm/t, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogen>3 g/l uden nogen infektion.

• Radiologisk aktivitet er defineret som tilstedeværelsen af ​​en af ​​følgende egenskaber:

  1. arteriel vægfortykkelse med mural forbedring i resonansmagnetisk billeddannelse, (2) arteriel hypermetabolisme på PET-scanning, (3) nye arterielle læsioner på resonansmagnetisk billeddannelse og/eller PET-scanning efter 3 og/eller 6 måneder.

     Partial responder er defineret som patient med respons i 2 blandt 3 domæner, Good responder defineres som patient som patient med respons i alle 3 domæner (klinisk, radiologisk, biologisk).

     • Klinisk respons: (1) fraværet af nye kliniske træk og (2) stabilitet eller forsvinden af ​​baseline-træk*

     • Biologisk respons: forsvinden af ​​baseline-træk eller mindst 50 % fald*

     • Radiologisk respons: (1) fraværet af nye radiologiske træk og (2) stabilitet eller forsvinden af ​​baseline-træk*

       • Disse som effektmål indsamles ikke som bivirkninger (medmindre de ikke opfylder de angivne kriterier).

     Primært slutpunkt:

     • Hovedendepunktet vil være antallet af gode respondere uden prednison efter 6 måneders tocilizumab.

     Sekundære endepunkter:

     De sekundære endepunkter vil vurdere:

     • antallet af gode og delvise respondere på 3, 6, 12 måneder,

     • indflydelse af 6-måneders tocilizumab-behandling til kumulativ dosis af steroid i løbet af 6 måneder

     • TA global aktivitet forbundet med tocilizumab-behandling, ved hjælp af spørgeskemaerne: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • den kliniske respons

     • den biologiske respons;

     • det radiologiske respons: PET og MR efter 6, 9 og 12 måneder;

     • patienters livskvalitet forbundet med tocilizumab-behandling ved hjælp af livskvalitetsspørgeskemaer: SF-36

     • tid til gentagelse i observationsperioden,
     • sikkerhed som uønskede hændelser.

     Sikkerhed:

     Overvågning af plejestandard for Tocilizumab-behandling i henhold til europæisk produktresumé. Efterforskere skal straks underrette sponsoren, AP-HP om alvorlige bivirkninger (SAE) og alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger af særlig interesse (AESI).

     Det kliniske resultat og resultaterne af eventuelle kliniske vurderinger og diagnostiske og/eller laboratorieundersøgelser og enhver anden information, der giver en rimelig analyse af årsagssammenhængen, vil derfor blive rapporteret. For alvorlige bivirkninger skal den etiske komité og forskningsforskere informeres.

     Alle SAE og AESI (alvorlige og ikke-seriøse) skal rapporteres til Roche inden for 24 timer. Kategorier af AESI er blevet identificeret for ACTEMRA (Tocilizumab): infektioner (herunder opportunistiske infektioner), myokardieinfarkt/akut koronarsyndrom, gastrointestinale perforationer og relaterede hændelser, maligniteter, anafylaksi/overfølsomhedsreaktioner, demyeliniserende lidelser, slagtilfælde, blødningshændelser, leverhændelser. Efterforskerne bør bruge deres kliniske dømmekraft til at identificere hændelser, der falder ind under nogen af ​​disse AESI-kategorier.

     For alle AESI (seriøse og ikke-seriøse) vil guidede spørgeskemaer blive brugt til at indhente opfølgende information.

     Statistiske analyser Formålet med den deskriptive analyse vil være at bestemme variationen af ​​de forskellige parametre under opfølgningen og at vurdere deres betydning. Data vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelser, medianer med interkvartiler, intervaller inklusive de manglende data for kontinuerte variable. Data vil blive præsenteret som frekvenser med procenter (95%CI) for kvalitative variable.

     Kaplan Meier estimering vil blive brugt til analyse af tiden til forekomst af kategoriske parametre (pe forskelligt svar: ja/nej). Udviklingen af ​​de forskellige kontinuerte variable vil blive analyseret med modellen for ANOVA (tilfældig effekt) og kan normaliseres om nødvendigt. I tilfælde af svigt vil der blive udført ranganalyser. Alle tests vil blive betragtet som signifikante med p < 0,05. "

     Perspektiver:

     Denne første undersøgelse af Tocilizumab i TA kunne vurdere, at tocilizumab i knytnævelinjen inducerer remission og nedtrapning af steroider. Denne undersøgelse kunne fastslå den nye mulighed for behandling af vaskulitis, som hurtig induktion af remission ved kombinationsterapi for at opnå steroid-aftrapning og langvarig remission.