A tocilizumab hatékonysága és toleranciája Takayasu arteritisben (TOCITAKA)

Tudományos/orvosi indoklás A Takayasu arteritis (TA) egy nagy érrendszeri érgyulladás, amely az aortát és annak elsődleges ágait érinti, és artériás szegmentális szűkülethez, elzáródáshoz és/vagy aneurizma kialakulásához vezethet. A tünetek vagy nem specifikusak, és szisztémás gyulladást tükröznek, vagy az érkárosodáshoz és az indukált szerv-ischaemiához kapcsolódnak. Annak ellenére, hogy sok beteg reagál a glükokortikoidokra, a relapszusok vagy a szteroid-függőség kombinációs terápia alkalmazását teheti szükségessé. Az azatioprint (2 mg/ttkg/nap) és metotrexátot (20-25 mg/hét) alkalmaztak TA-ban szenvedő betegeknél, amelyek a betegség remisszióját idézhetik elő, és megakadályozhatják az új artériás elváltozások kialakulását. A betegek többségénél szükség lehet más immunszuppresszív szerek hozzáadására a glükokortikoidokhoz. A mágneses rezonancia képalkotás érdekes, nem invazív képalkotás az artériás elváltozások nyomon követés során történő értékelésére.

A TA patogenezise magában foglalja a T-sejtek, természetes ölősejtek, γδ-T-sejtek és makrofágok által közvetített érsérüléseket. A T-sejtek és a makrofágok infiltrátumai hozzájárulnak a granuloma- és óriássejtek képződéséhez, és IFNγ-t termelnek, amely serkenti a gyulladást elősegítő citokinek termelését. A gyulladást elősegítő citokinek, köztük a TNFα és az IL-6 szekréciója szerepet játszik a vaszkuláris gyulladásban és a TA sérülésében.

Ezen adatok fényében számos tanulmány számolt be a TNFα-gátlók hatékonyságáról TA-ban, de csak egy 15 esetből álló megfigyelési vizsgálat és néhány esetjelentés áll rendelkezésre. A kutatók beszámoltak a francia multicentrikus tapasztalatokról az infliximabról a TA-ban. Ebben a 15 francia TA-betegből álló csoportban, akik nem reagáltak más immunszuppresszív szerekre napi 20 mg-nál nagyobb prednizon mellett, az infliximab mind a klinikai, mind a biológiai jellemzők jelentős javulását tette lehetővé, amellett, hogy szteroid-megtakarító hatást fejtett ki. Ezen túlmenően a korai válasz figyelemre méltó volt, mivel a klinikai, biológiai remissziót és a szteroid-megtakarító hatást 3 hónapon belül értek el a vizsgálók refrakter TA-betegeinél.

A gyulladást elősegítő citokinek célba juttatásának fontosságát a TA-ban nemrégiben felvetette a humanizált anti-IL6 receptor antitest (tocilizumab) hatékonyságáról szóló jelentés. A TNF-α-gátlókhoz hasonlóan a klinikai megnyilvánulások és a laboratóriumi paraméterek drámai és gyors javulását figyelték meg. Ez a korai válasz még a régóta fennálló TA-betegségben is, amint azt a kutatók tanulmánya és a korábbi jelentések is megállapították, alátámasztja a citokin-célzó terápiák alkalmazását TA-ban.

Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a TA-ban, a TNF-α-gátlókat és a tocilizumabot is leginkább refrakter TA-betegségben alkalmazták, így első vonalbeli kezelési lehetőségként nyújtott előnyei, különös tekintettel szteroid-megtakarító hatásukra és a visszaesések megelőzésére, nem voltak érvényesek. értékelni kell.

A közelmúltban súlyos és kiújuló ANCA-asszociált vasculitisben a rituximabbal végzett kezdeti bioterápia alkalmazása elegendő volt a remisszió indukálásához és lehetővé tette a glükokortikoidok teljes csökkenését 6 hónap után, a hagyományos ciklofoszfamid alapú kezeléshez képest.

Tekintettel a korlátozott kezelési lehetőségekre és a TA-k számára, szükség lehet egy multicentrikus vizsgálatra az első vonalbeli tocilizumab-kezelés remisszió indukálásában és szteroid-megtakarító stratégiájában rejlő előnyeinek vizsgálatára.

Hipotézis:

• Az első vonalbeli tocilizumab-kezelés 6 hónapon keresztül lehetővé teheti a szteroidok gyors csökkentését és a remisszió indukálását TA-ban.

Az elsődleges célkítűzés:

• A prednizon nélküli jó válaszadók számának értékelése 6 hónapos tocilizumab-kezelés után

Másodlagos célok:

• A 6 hónapos tocilizumab-kezelés hatása a részleges és jól reagálók indukciójára 3, 6 és 12 hónapos korban
• A 6 hónapos tocilizumab-kezelés hatása a szteroidok kumulatív dózisára 6 hónap alatt
• Értékelje a tocilizumab-kezeléshez kapcsolódó TA globális aktivitást a kérdőívek segítségével: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Értékelje a radiológiai választ: PET és MRI 6, 9 és 12 hónapos korban
• Értékelje a biológiai választ
• Értékelje a klinikai választ
• Értékelje a betegek tocilizumab-kezeléssel kapcsolatos életminőségét az életminőség kérdőívekkel: SF-36
• Határozza meg a kiújulásig eltelt időt a 12 hónapos megfigyelési időszak alatt
• A biztonság, mint nemkívánatos események.

Tantárgyak száma:

• A betegek száma 15 aktív TA-ban szenvedő beteg lesz, mivel ez a protokoll egy nem összehasonlító kísérleti vizsgálat.
• 15 beteget választottak ki, mivel ebben a ritka betegségben a TNFalpha antagonistákkal végzett 2 legfontosabb vizsgálatban 15 személy vett részt. Ezekben a vizsgálatokban a betegek csaknem 70%-ánál teljes vagy részleges választ kaptak, de ez a refrakter betegeket érintette. A tocilizumabbal kapcsolatban csak esetleírások állnak rendelkezésre, és mindegyik látványos javulást, valamint 100%-os klinikai, biológiai és radiológiai javulást mutat, és úgy tűnik, hogy a válasz jobb, mint a TNFalpha-antagonistákra. Így a vizsgálók a válasz legalább 50%-át számítják ki az első vonalbeli tocilizumabbal, amely 6 hónap elteltével csökkentheti a szteroidok számát, ± 25%-os pontossággal a bevont betegek számától függően.

Tanulmányi értékelések:

• A betegek szűrővizsgálaton és befogadó látogatáson esnek át, és a 4., 8., 12., 24., 36., 48., 60., 72. héten értékelik őket.

A kezelés időtartama alanyonként/betegenként:

• 18 hónap, amely 6 hónapos kezelést és 12 hónapos követést tartalmaz

A próbafelvétel időtartama:

• 24 hónap

Az aktivitás és a kezelésre adott válasz meghatározása:

• Az aktív betegség definíciója szerint az aktivitás jelenléte a 3 tartomány közül legalább egyben (klinikai, biológiai és/vagy radiológiai)

A tevékenységek meghatározása:

• Klinikai betegségaktivitásnak minősül, ha a beteg az alábbi jellemzők valamelyikét mutatta: (1) újonnan fellépő és/vagy súlyosbodó carotodynia, fájdalom más nagy erekben vagy ischaemiás vaszkuláris claudicatio, (2) átmeneti ischaemiás epizódok, amelyek nem tulajdoníthatók más tényezőknek, ( 3) új zúzódás vagy aszimmetria a pulzusokban vagy a vérnyomásban, (4) szisztémás jellemzők fertőzés vagy egyéb tényezők hiányában.

• A biológiai betegségaktivitást a következő jellemzők közül kettő jelenléte határozza meg:

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogén>3 g/l fertőzés nélkül.

• A radiológiai aktivitást az alábbi jellemzők egyikének megléteként határozzák meg:

  1. artériás fal megvastagodása falfestéssel a rezonancia mágneses képalkotásban, (2) artériás hipermetabolizmus PET-vizsgálaton, (3) új artériás elváltozások rezonancia mágneses képalkotáson és/vagy PET-szkennelésen 3 és/vagy 6 hónapos korban.

     A részleges válaszadó a 3 tartomány közül 2 tartományban reagáló beteg, a jó válaszadó pedig az a beteg, aki mindhárom tartományban (klinikai, radiológiai, biológiai) reagál.

     • Klinikai válasz: (1) új klinikai jellemzők hiánya és (2) a kiindulási jellemzők stabilitása vagy eltűnése*

     • Biológiai válasz: az alapjellemzők eltűnése vagy legalább 50%-os csökkenés*

     • Radiológiai válasz: (1) új radiológiai jellemzők hiánya és (2) az alapjellemzők stabilitása vagy eltűnése*

       • Ezeket mint végpontokat nem gyűjtjük nemkívánatos eseményekként (kivéve, ha nem felelnek meg a megadott kritériumoknak).

     Elsődleges végpont:

     • A fő végpont a jó válaszadók száma prednizon nélkül 6 hónapos tocilizumab kezelés után.

     Másodlagos végpontok:

     A másodlagos végpontok a következőket értékelik:

     • a jó és részleges válaszadók száma 3, 6, 12 hónapos korban,

     • a 6 hónapos tocilizumab-kezelés hatása a szteroid kumulatív dózisára 6 hónap alatt

     • A tocilizumab kezeléshez kapcsolódó TA globális aktivitás a kérdőívek alapján: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • a klinikai válasz

     • a biológiai válasz;

     • a radiológiai válasz: PET és MRI 6, 9 és 12 hónapos korban;

     • a betegek tocilizumab-kezeléssel kapcsolatos életminősége az életminőség kérdőívek alapján: SF-36

     • az ismétlődésig eltelt idő a megfigyelési időszakban,
     • a biztonság, mint a nemkívánatos események.

     Biztonság:

     A Tocilizumab-kezelés gondozási standardja az európai alkalmazási előírás szerint. A vizsgálóknak haladéktalanul értesíteniük kell a megbízót, az AP-HP-t a súlyos nemkívánatos eseményekről (SAE), valamint a súlyos és nem súlyos, különleges érdeklődésre számot tartó nemkívánatos eseményekről (AESI).

     Ezért jelenteni kell a klinikai eredményeket, a klinikai értékelések, diagnosztikai és/vagy laboratóriumi vizsgálatok eredményeit, valamint minden egyéb információt, amely az ok-okozati összefüggés ésszerű elemzését szolgálja. Súlyos káros hatásokról tájékoztatni kell az etikai bizottságot és a kutatókat.

     Minden SAE-t és AESI-t (súlyos és nem súlyos) jelenteni kell a Roche-nak 24 órán belül. Az AESI kategóriáit azonosították az ACTEMRA (tocilizumab) esetében: fertőzések (beleértve az opportunista fertőzéseket is), szívinfarktus/akut koszorúér-szindróma, gyomor-bélrendszeri perforációk és kapcsolódó események, rosszindulatú daganatok, anafilaxiás/túlérzékenységi reakciók, demyelinizációs rendellenességek, stroke, vérzéses események, májbetegségek. A vizsgálóknak klinikai megítélésüket kell használniuk az AESI kategóriák bármelyikébe tartozó események azonosítására.

     Minden AESI (komoly és nem súlyos) esetében Irányított kérdőíveket használnak a nyomon követési információk megszerzéséhez.

     Statisztikai elemzések A leíró elemzés célja a különböző paraméterek nyomon követés során bekövetkező eltéréseinek meghatározása és fontosságuk értékelése. Az adatok standard eltérésekkel, mediánok interkvartilisekkel, tartományokként jelennek meg, beleértve a folytonos változók hiányzó adatait. Az adatok gyakoriságokként jelennek meg százalékos arányban (95%CI) a minőségi változóknál.

     A kategorikus paraméterek előfordulásáig eltelt idő elemzésére Kaplan Meier becslést használunk (eltérő válasz: igen/nem). A különböző folytonos változók alakulását az ANOVA (random effect) modellel elemezzük, és szükség esetén normalizáljuk. Sikertelenség esetén rangelemzést végeznek. Minden tesztet szignifikánsnak kell tekinteni, ha p < 0,05. "

     Perspektívák:

     A tocilizumab TA-ban végzett első vizsgálata felmérhette, hogy az ökölvonalbeli tocilizumab remissziót és szteroid-csökkentést vált ki. Ez a tanulmány a vasculitis kezelésének új lehetőségét igazolhatja, mint a remisszió gyors indukálását kombinált terápiával a szteroid-csökkentés és a hosszú távú remisszió elérése érdekében.