Tocilitsumabin tehokkuus ja sietokyky Takayasu-arteriitissa (TOCITAKA)

Tieteelliset/lääketieteelliset perusteet Takayasu-arteriitti (TA) on suurisuonitulehdus, joka vaikuttaa aorttaan ja sen päähaaroihin ja voi johtaa valtimon segmentaaliseen ahtaumaan, tukkeutumiseen ja/tai aneurisman muodostumiseen. Oireet ovat joko epäspesifisiä ja heijastavat systeemistä tulehdusta tai liittyvät verisuonivaurioon ja indusoituun elin-iskemiaan. Vaikka monet potilaat reagoivat glukokortikoideihin, pahenemisvaiheet tai steroidiriippuvuus voivat edellyttää yhdistelmähoidon käyttöä. Atsatiopriinia (2 mg/kg/vrk) ja metotreksaattia (20-25 mg/viikko) on käytetty TA-potilailla, ja ne voivat indusoida taudin remissiota ja estää uusien valtimovaurioiden kehittymisen. Muiden immunosuppressiivisten aineiden lisääminen glukokortikoideihin saattaa olla tarpeen useimmilla potilailla. Magneettiresonanssikuvaus on mielenkiintoinen ei-invasiivinen kuvantaminen valtimon muutosten arvioimiseksi seurannan aikana.

TA:n patogeneesi sisältää T-solujen, luonnollisten tappajasolujen, yδ-T-solujen ja makrofagien välittämät suonen vauriot. T-solut ja makrofagit edistävät granulooman ja jättisolujen muodostumista ja tuottavat IFNy:ta, joka stimuloi tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa. Proinflammatoristen sytokiinien, mukaan lukien TNFa ja IL-6, erittyminen liittyy verisuonitulehdukseen ja vaurioon TA:ssa.

Näiden tietojen valossa useat tutkimukset ovat raportoineet TNFa-estäjien tehokkuuden TA:ssa, mutta saatavilla on vain yksi 15 tapauksen havaintotutkimus ja muutama tapausraportti. Tutkijat ovat raportoineet ranskalaisen monikeskuskokemuksen infliksimabista TA:ssa. Tässä 15 ranskalaisen TA-potilaan kohortissa, jotka eivät olleet resistenttejä muille immunosuppressiivisille aineille yli 20 mg prednisonia päivässä, infliksimabi paransi merkittävästi sekä kliinisiä että biologisia ominaisuuksia sen lisäksi, että sillä oli steroideja säästävää vaikutusta. Lisäksi varhainen vaste oli huomattava, koska kliininen, biologinen remissio ja steroideja säästävä saavutettiin 3 kuukauden kuluessa tutkijoiden refraktaarisilla TA-potilailla.

Proinflammatoristen sytokiinien kohdistamisen tärkeys TA:ssa nousi äskettäin esille humanisoidun anti-IL6-reseptorivasta-aineen (tosilitsumabin) tehokkuudesta. Samoin TNF-a:n estäjien kohdalla havaittiin dramaattinen ja nopea paraneminen kliinisissä ilmenemismuodoissa ja laboratorioparametreissa. Tämä varhainen vaste jopa pitkäaikaisessa TA-sairaudessa, kuten myös tutkijoiden tutkimuksessa ja aiemmissa raporteissa todettiin, tukee sytokiiniin kohdistuvien hoitojen käyttöä TA:ssa.

Kuten muitakin TA:n immunosuppressiivisia aineita, TNF-α:n estäjiä ja tosilitsumabia käytettiin enimmäkseen refraktorisessa TA-taudissa, joten sen etuja ensilinjan hoitovaihtoehtona, erityisesti steroideja säästävän vaikutuksen ja uusiutumisen ehkäisyn kannalta, ei voitu. arvioida.

Äskettäin vaikeassa ja uusiutuvassa ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa rituksimabilla aloitettu bioterapia riitti indusoimaan remissiota ja mahdollistamaan glukokortikoidien täydellisen kapenemisen kuuden kuukauden kohdalla verrattuna tavanomaiseen syklofosfamidipohjaiseen hoito-ohjelmaan.

Kun otetaan huomioon rajalliset hoitovaihtoehdot ja TA:n määrä, monikeskustutkimus saattaa olla tarpeen, jotta voidaan tarkastella ensilinjan tosilitsumabihoidon etuja remissiossa ja steroideja säästävänä strategiana.

Hypoteesi:

• Ensilinjan tosilitsumabihoito 6 kuukauden ajan saattaa mahdollistaa nopean steroidien vähentämisen ja remission induktion TA:ssa.

Ensisijainen tavoite:

• Hyvien ilman prednisonia saaneiden lukumäärän arviointi 6 kuukauden tosilitsumabihoidon jälkeen

Toissijaiset tavoitteet:

• 6 kuukauden tosilitsumabihoidon vaikutus osittaisten ja hyvien vasteiden induktioon 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla
• 6 kuukauden tosilitsumabihoidon vaikutus kumulatiiviseen steroidiannokseen 6 kuukauden aikana
• Arvioi tosilitsumabihoitoon liittyvää TA:n globaalia aktiivisuutta kyselylomakkeilla: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Arvioi radiologinen vaste: PET ja MRI 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla
• Arvioi biologinen vaste
• Arvioi kliininen vaste
• Arvioi tosilitsumabihoitoon liittyvää potilaiden elämänlaatua elämänlaatukyselyillä: SF-36
• Määritä aika toistumiseen 12 kuukauden havaintojakson aikana
• Turvallisuus haittatapahtumina.

Aiheiden määrä:

• Potilaiden lukumäärä tulee olemaan 15 potilasta, joilla on aktiivinen TA, koska tämä protokolla on ei-vertaileva pilottitutkimus.
• Valittiin 15 potilasta, koska tässä harvinaisessa sairaudessa 2 tärkeintä TNFalfa-antagonisteilla tehtyä tutkimusta sisälsi 15 henkilöä. Näissä tutkimuksissa täydellinen tai osittainen vaste saavutettiin lähes 70 %:lla potilaista, mutta ne koskivat refraktorisia potilaita. Tosilitsumabista on saatavilla vain tapausraportteja, jotka kaikki osoittavat huomattavaa paranemista ja 100-prosenttista kliinistä, biologista ja radiologista paranemista, ja vaste näyttää olevan parempi kuin TNF-alfa-antagonisteilla. Siten tutkijat laskevat vähintään 50 % vasteesta ensimmäisen linjan tosilitsumabilla, joka voisi vähentää steroidien määrää 6 kuukauden kohdalla, ± 25 % tarkkuudella mukana olevien potilaiden lukumäärästä.

Opintoarviot:

• Potilaille tehdään seulontakäynti ja inkluusiokäynti, ja heidät arvioidaan viikolla 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Hoidon kesto per kohde/potilas:

• 18 kuukautta, joka sisältää 6 kuukauden hoidon ja 12 kuukauden seurannan

Kokeilurekrytoinnin kesto:

• 24 kuukautta

Aktiviteetin ja hoitovasteen määritelmät:

• Aktiivinen sairaus määritellään aktiivisuudeksi vähintään yhdellä kolmesta alueesta (kliininen, biologinen ja/tai radiologinen)

Toiminnan määritelmä:

• Kliinisen sairauden aktiivisuus määritellään, jos potilaalla on jokin seuraavista ominaisuuksista: (1) kaulatyynyn uusi puhkeaminen ja/tai paheneminen, muiden suurten verisuonten kipu tai iskeeminen verisuonten rappeutuminen, (2) ohimenevät iskeemiset jaksot, jotka eivät johdu muista tekijöistä, ( 3) pulssien tai verenpaineen uusi ruhje tai epäsymmetria, (4) systeemiset piirteet infektion tai muiden tekijöiden puuttuessa.

• Biologisen taudin aktiivisuus määritellään kahden seuraavista piirteistä:

  (1) VS > 30 mm/h, (2) CRP > 10 mg/l, (3) fibrinogeeni > 3 g/l ilman infektiota.

• Radiologinen aktiivisuus määritellään jonkin seuraavista ominaisuuksista:

  1. valtimon seinämän paksuuntuminen seinämaalauksen parannuksella resonanssimagneettikuvauksessa, (2) valtimoiden hypermetabolismi PET-skannauksessa, (3) uudet valtimovauriot resonanssimagneettikuvauksessa ja/tai PET-skannauksessa 3 ja/tai 6 kuukauden kohdalla.

     Osittainen vaste määritellään potilaaksi, jolla on vaste kahdella kolmesta alueesta. Hyvä vaste määritellään potilaaksi, jolla on vaste kaikilla kolmella alueella (kliininen, radiologinen, biologinen).

     • Kliininen vaste: (1) uusien kliinisten piirteiden puuttuminen ja (2) peruspiirteiden pysyvyys tai katoaminen*

     • Biologinen vaste: perusominaisuuksien katoaminen tai vähintään 50 %:n lasku*

     • Radiologinen vaste: (1) uusien radiologisten piirteiden puuttuminen ja (2) perusominaisuuksien pysyvyys tai häviäminen*

       • Näitä päätepistemittaina ei kerätä haittatapahtumina (elleivät ne täytä määriteltyjä kriteerejä).

     Ensisijainen päätepiste:

     • Pääpäätetapahtuma on sellaisten hyvien vasteiden määrä, jotka eivät saa prednisonia 6 kuukauden tocilitsumabihoidon jälkeen.

     Toissijaiset päätepisteet:

     Toissijaiset päätepisteet arvioivat:

     • hyvien ja osittain vastanneiden määrä 3, 6, 12 kuukauden kohdalla,

     • 6 kuukauden tosilitsumabihoidon vaikutus kumulatiiviseen steroidiannokseen 6 kuukauden aikana

     • Tosilitsumabihoitoon liittyvä TA:n globaali aktiivisuus kyselylomakkeilla: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • kliininen vaste

     • biologinen vaste;

     • radiologinen vaste: PET ja MRI 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla;

     • tosilitsumabihoitoon liittyvä potilaiden elämänlaatu elämänlaatukyselyn mukaan: SF-36

     • aika toistumiseen tarkkailujakson aikana,
     • turvallisuutta haittatapahtumina.

     Turvallisuus:

     Tocilitsumabihoidon seurantastandardi eurooppalaisen valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tutkijoiden on välittömästi ilmoitettava toimeksiantajalle, AP-HP:lle vakavista haittatapahtumista (SAE) sekä vakavista ja ei-vakavista erityistä kiinnostavista haittatapahtumista (AESI).

     Siksi kliiniset tulokset ja kliinisten arviointien ja diagnostisten ja/tai laboratoriotutkimusten tulokset ja kaikki muut tiedot, jotka antavat kohtuullisen analyysin syy-yhteydestä, raportoidaan. Vakavista haittavaikutuksista on ilmoitettava eettiselle toimikunnalle ja tutkijoille.

     Kaikista SAE- ja AESI-oireista (vakavat ja ei-vakavat) on ilmoitettava Rochelle 24 tunnin kuluessa. ACTEMRAlle (tosilitsumabi) on tunnistettu AESI-luokat: infektiot (mukaan lukien opportunistiset infektiot), sydäninfarkti/akuutti sepelvaltimotauti, maha-suolikanavan perforaatiot ja niihin liittyvät tapahtumat, pahanlaatuiset kasvaimet, anafylaksia/yliherkkyysreaktiot, demyelinaatiohäiriöt, aivohalvaus, verenvuototapahtumat, maksatapahtumat. Tutkijoiden tulee käyttää kliinistä harkintakykyään tunnistaakseen tapahtumat, jotka kuuluvat johonkin näistä AESI-kategorioista.

     Kaikille AESI:ille (vakaville ja ei-vakaville) käytetään ohjattuja kyselylomakkeita seurantatietojen saamiseksi.

     Tilastolliset analyysit Kuvaavan analyysin tavoitteena on määrittää eri parametrien vaihtelu seurannan aikana ja arvioida niiden tärkeyttä. Tiedot esitetään keskihajonnan kanssa, mediaaneina interkvartiileilla, vaihteluvälinä sisältäen jatkuvien muuttujien puuttuvat tiedot. Tiedot esitetään frekvensseinä ja prosentteina (95 % CI) kvalitatiivisille muuttujille.

     Kategoristen parametrien esiintymisajan analysointiin käytetään Kaplan Meier -estimaattia (pe eri vastaus: kyllä/ei). Erilaisten jatkuvien muuttujien kehitystä analysoidaan ANOVA-mallilla (satunnaisvaikutus) ja se voidaan tarvittaessa normalisoida. Epäonnistumisen sattuessa suoritetaan sijoitusanalyysit. Kaikki testit katsotaan merkitseviksi, kun p < 0,05. "

     Näkökulmat:

     Tämä ensimmäinen tocilitsumabitutkimus TA:ssa voi arvioida, että nyrkkilinjan tocilitsumabi indusoi remissiota ja steroidien vähentämistä. Tämä tutkimus voisi varmistaa uuden vaskuliitin hoitovaihtoehdon, nopeana remission induktiona yhdistelmähoidolla steroidien kapenevan ja pitkäaikaisen remission saavuttamiseksi.