Tocilizumab 在大动脉炎中的疗效和耐受性 (TOCITAKA)

科学/医学原理 大动脉炎 (TA) 是一种大血管炎，会影响主动脉及其主要分支，并可能导致动脉节段性狭窄、闭塞和/或动脉瘤形成。 这些症状要么是非特异性的，反映全身炎症，要么与血管损伤和诱发的器官缺血有关。 尽管许多患者对糖皮质激素有反应，但复发或类固醇依赖可能需要使用联合疗法。 硫唑嘌呤（2 mg/kg/天）和甲氨蝶呤（20-25 mg/周）已用于 TA 患者，可诱导疾病缓解并预防新动脉病变的发展。 大多数患者可能需要在糖皮质激素的基础上加用其他免疫抑制剂。 磁共振成像构成了一种有趣的非侵入性成像，用于评估随访期间的动脉变化。

TA的发病机制包括由T细胞、自然杀伤细胞、γδ-T细胞和巨噬细胞介导的血管损伤。 T 细胞和巨噬细胞浸润有助于肉芽肿和巨细胞形成，并产生刺激促炎细胞因子产生的 IFNγ。 促炎细胞因子（包括 TNFα 和 IL-6）的分泌与 TA 的血管炎症和损伤有关。

根据这些数据，一些研究报告了 TNFα 抑制剂在 TA 中的疗效，但只有一项 15 例观察性研究和少数病例报告可用。 研究人员报告了法国在 TA 中使用英夫利昔单抗的多中心经验。 在这个由 15 名法国 TA 患者组成的队列中，每天使用超过 20 mg 泼尼松的其他免疫抑制剂难以治疗，英夫利昔单抗除了具有类固醇保留作用外，还能够显着改善临床和生物学特征。 此外，早期反应是显着的，因为在研究者的难治性 TA 患者中，临床、生物学缓解和类固醇保留在 3 个月内实现。

最近关于人源化抗 IL6 受体抗体 (tocilizumab) 功效的报告提出了在 TA 中靶向促炎细胞因子的重要性。 与 TNF-α 抑制剂类似，注意到临床表现和实验室参数的显着和快速改善。 正如研究人员的研究和之前的报告中所指出的，即使是长期存在的 TA 疾病，这种早期反应也支持在 TA 中使用细胞因子靶向疗法。

与 TA 中的其他免疫抑制剂一样，TNF-α 抑制剂和托珠单抗主要用于难治性 TA 疾病，因此其作为一线治疗选择的益处，特别是在它们的类固醇保留作用和预防复发方面，不能进行评估。

最近在严重和复发性 ANCA 相关血管炎中，与传统的基于环磷酰胺的方案相比，使用利妥昔单抗进行初始生物治疗足以诱导缓解并允许在 6 个月时完全减量糖皮质激素。

鉴于有限的治疗选择和 TA 的数量，可能需要进行多中心试验来确定一线托珠单抗治疗在诱导缓解和作为类固醇保留策略方面的益处。

假设：

• 6 个月期间的一线 tocilizumab 治疗可以允许快速减少类固醇并诱导 TA 缓解。

主要目标：

• 托珠单抗治疗 6 个月后未使用泼尼松的良好反应者人数的评估

次要目标：

• 6 个月托珠单抗治疗对 3、6 和 12 个月时部分反应和良好反应的诱导的影响
• 6 个月托珠单抗治疗对 6 个月期间类固醇累积剂量的影响
• 通过问卷评估与托珠单抗治疗相关的 TA 全局活动：BVAS、PGO、Dei-Tak
• 评估放射学反应：6、9 和 12 个月时的 PET 和 MRI
• 评估生物反应
• 评估临床反应
• 通过生活质量问卷评估患者与托珠单抗治疗相关的生活质量：SF-36
• 在 12 个月的观察期内确定复发时间
• 作为不良事件的安全性。

科目数量：

• 患者人数将是 15 名活动性 TA 患者，因为该方案是一项非比较性试点研究。
• 选择了 15 名患者，因为在这种罕见疾病中，TNFα 拮抗剂的 2 项最重要的研究包括 15 名受试者。 在这些研究中，几乎 70% 的患者获得完全或部分反应，但涉及难治性患者。 关于 tocilizumab，只有病例报告可用，所有报告都显示出惊人的改善和 100% 的临床、生物学和放射学改善，而且反应似乎优于 TNFalpha 拮抗剂。 因此，研究人员计算出至少 50% 的一线 tocilizumab 反应可以在 6 个月时逐渐减少类固醇，精确度为 ± 25% 与纳入的患者数量。

学习评估：

• 患者将接受筛选访问和纳入访问，并将在第 4、8、12、24、36、48、60、72 周进行评估。

每个受试者/患者的治疗持续时间：

• 18 个月，包括 6 个月的治疗和 12 个月的随访

试招募时间：

• 24个月

活动和治疗反应的定义：

• 活动性疾病定义为至少在 3 个领域（临床、生物学和/或放射学）中的 1 个领域存在活动

活动定义：

• 如果患者出现以下特征之一，则定义为临床疾病活动：(1) 新发和/或加重的颈动脉痛、其他大血管疼痛或缺血性血管性跛行，(2) 不归因于其他因素的短暂性脑缺血发作，( 3) 新的杂音或脉搏或血压不对称，(4) 没有感染或其他因素的全身特征。

• 生物疾病活动由以下 2 个特征的存在定义：

  (1) VS>30 mm/h，(2) CRP>10 mg/l，(3) 纤维蛋白原>3 g/l，无任何感染。

• 放射性活动定义为存在以下特征之一：

  1. 共振磁成像中动脉壁增厚伴管壁增强，(2) PET 扫描显示动脉代谢亢进，(3) 3 个月和/或 6 个月时共振磁成像和/或 PET 扫描显示新的动脉病变。

     部分反应者定义为在 3 个领域中的 2 个领域有反应的患者，良好反应者定义为在所有 3 个领域（临床、放射学、生物学）都有反应的患者。

     • 临床反应：(1) 没有新的临床特征和 (2) 基线特征稳定或消失*

     • 生物学反应：基线特征消失或至少减少 50%*

     • 放射学反应：(1) 没有新的放射学特征和 (2) 基线特征稳定或消失*

       • 这些作为终点指标不会作为不良事件收集（除非它们不符合指定的标准）。

     主要终点：

     • 主要终点是使用托珠单抗 6 个月后未使用泼尼松的良好反应者人数。

     次要终点：

     次要终点将评估：

     • 在第 3、6、12 个月时良好和部分响应者的数量，

     • 6 个月托珠单抗治疗对 6 个月内类固醇累积剂量的影响

     • 与tocilizumab 治疗相关的TA 整体活动，通过调查问卷：BVAS、PGO、Dei-Tak；

     • 临床反应

     • 生物反应；

     • 放射反应：6、9 和12 个月时的PET 和MRI；

     • 与托珠单抗治疗相关的患者生活质量，根据生活质量问卷：SF-36

     • 观察期内复发时间，
     • 安全性作为不良事件。

     安全：

     根据欧洲 SmPC，监测 Tocilizumab 治疗的护理标准。 研究人员必须立即将严重不良事件 (SAE) 以及严重和非严重的特殊不良事件 (AESI) 通知申办方 AP-HP。

     因此，将报告临床结果和任何临床评估和诊断和/或实验室调查的结果以及提供对因果关系进行合理分析的任何其他信息。 对于严重的不良反应，必须通知伦理委员会和研究调查员。

     所有 SAE 和 AESI（严重和非严重）都需要在 24 小时内报告给罗氏。 已确定 ACTEMRA（托珠单抗）的 AESI 类别：感染（包括机会性感染）、心肌梗塞/急性冠状动脉综合征、胃肠道穿孔和相关事件、恶性肿瘤、过敏反应/超敏反应、脱髓鞘疾病、中风、出血事件、肝病事件。 调查人员应使用他们的临床判断来识别属于这些 AESI 类别中的任何事件。

     对于所有 AESI（严重和非严重），将使用引导式问卷来获取后续信息。

     统计分析 描述性分析的目的是确定随访期间不同参数的变化并评估它们的重要性。 数据将呈现为带标准差的均值、带四分位数的中位数、范围，包括连续变量的缺失数据。 对于定性变量，数据将以频率和百分比 (95%CI) 的形式呈现。

     Kaplan Meier 估计将用于分析分类参数出现的时间（不同的响应：是/否）。 不同连续变量的演变将用方差分析（随机效应）模型进行分析，必要时可以归一化。 如果失败，将执行排名分析。 所有测试都将被视为具有 p < 0.05 的显着性。 “

     观点：

     TA 中 Tocilizumab 的第一项研究可以评估一线 tocilizumab 诱导缓解和类固醇逐渐减量。 这项研究可以确定治疗血管炎的新选择，如通过联合治疗快速诱导缓解以获得类固醇逐渐减少和长期缓解。