Effekt og toleranse av Tocilizumab i Takayasu arteritt (TOCITAKA)

Vitenskapelig/medisinsk begrunnelse Takayasu-arteritt (TA) er en vaskulitt med store kar som påvirker aorta og dens primære grener og kan føre til arteriell segmental stenose, okklusjon og/eller aneurismedannelse. Symptomene er enten uspesifikke og reflekterer systemisk betennelse, eller relatert til vaskulær skade og indusert organiskemi. Selv om mange pasienter responderer på glukokortikoider, kan tilbakefall eller steroidavhengighet gjøre bruk av kombinasjonsbehandling nødvendig. Azatioprin (2 mg/kg/dag) og metotreksat (20-25 mg/uke) har blitt brukt hos pasienter med TA, og kan indusere sykdomsremisjon og forhindre utvikling av nye arterielle lesjoner. Tilsetning av andre immunsuppressive midler til glukokortikoider kan være nødvendig hos de fleste pasienter. Magnetisk resonansavbildning utgjør en interessant ikke-invasiv avbildning for å vurdere arterielle endringer under oppfølging.

Patogenesen til TA inkluderer karskade mediert av T-celler, naturlige drepeceller, γδ-T-celler og makrofager. T-celler og makrofaginfiltrater bidrar til dannelse av granulom og gigantiske celler, og produserer IFNγ som stimulerer produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner. Utskillelsen av pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert TNFα og IL-6, er involvert i vaskulær betennelse og skade i TA.

I lys av disse dataene har flere studier rapportert effekten av TNFα-hemmere i TA, men bare en observasjonsstudie av 15 tilfeller og noen få case-rapporter er tilgjengelig. Etterforskerne har rapportert den franske multisentererfaringen på infliximab i TA. I denne kohorten av 15 franske TA-pasienter som var refraktære overfor andre immunsuppressive midler med mer enn 20 mg prednison daglig, muliggjorde infliksimab en betydelig forbedring av både kliniske og biologiske egenskaper, i tillegg til å ha en steroidsparende effekt. Videre var tidlig respons bemerkelsesverdig, siden klinisk, biologisk remisjon og steroidsparing ble oppnådd innen 3 måneder hos etterforskerens refraktære TA-pasienter.

Betydningen av å målrette pro-inflammatoriske cytokiner i TA ble nylig tatt opp av rapporten om effekten av det humaniserte anti-IL6-reseptorantistoffet (tocilizumab). På samme måte som for TNF-α-hemmere, ble det notert en dramatisk og rask forbedring i kliniske manifestasjoner og laboratorieparametre. Denne tidlige responsen i selv langvarig TA-sykdom, som også bemerket i etterforskernes studie og i tidligere rapporter, støtter bruken av cytokin-målrettende terapier i TA.

I likhet med andre immunsuppressive midler i TA, ble TNF-α-hemmere og tocilizumab mest brukt ved refraktær TA-sykdom, og derfor kunne ikke fordelene som et førstelinjebehandlingsalternativ, spesielt med hensyn til deres steroidsparende effekt og forebygging av tilbakefall, ikke bli vurdert.

Nylig ved alvorlig og residiverende ANCA-assosiert vaskulitt, var bruken av initial bioterapi med rituximab tilstrekkelig til å indusere remisjon og tillate fullstendig avtagende glukokortikoider etter 6 måneder, sammenlignet med det konvensjonelle cyklofosfamid-baserte regimet.

Gitt de begrensede behandlingsalternativene og antallet TA, kan en multisenterstudie være nødvendig for å adressere fordelene med førstelinjebehandling med tocilizumab for å indusere remisjon og som steroidsparende strategi.

Hypotese:

• Førstelinjebehandling med tocilizumab i løpet av 6 måneder kan tillate rask nedtrapping av steroider og induksjon av remisjon ved TA.

Hovedmål:

• Evaluering av antall gode respondere uten prednison etter 6 måneders tocilizumabbehandling

Sekundære mål:

• Påvirkning av 6-måneders tocilizumab-behandling til induksjon av partielle og gode respondere etter 3, 6 og 12 måneder
• Påvirkning av 6-måneders tocilizumab-behandling til kumulativ dose av steroider i løpet av 6 måneder
• Evaluer den globale aktiviteten knyttet til tocilizumab-behandling ved hjelp av spørreskjemaene: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Evaluer den radiologiske responsen: PET og MR etter 6, 9 og 12 måneder
• Vurder den biologiske responsen
• Evaluer den kliniske responsen
• Evaluer pasientenes livskvalitet assosiert med tocilizumabbehandling, ved hjelp av livskvalitetsspørreskjemaene: SF-36
• Bestem tid til gjentakelse i observasjonsperioden på 12 måneder
• Sikkerhet som uønskede hendelser.

Antall fag:

• Antall pasienter vil være 15 pasienter med aktiv TA, da denne protokollen er en ikke-komparativ pilotstudie.
• Et antall på 15 pasienter ble valgt, da i denne sjeldne sykdommen de 2 viktigste studiene med TNFalfa-antagonister inkluderte 15 personer. I disse studiene ble det oppnådd fullstendig eller delvis respons hos nesten 70 % av pasientene, men det gjaldt refraktære pasienter. Når det gjelder tocilizumab, er det kun kasusrapporter som er tilgjengelige og alle viser en spektakulær forbedring og 100 % klinisk, biologisk og radiologisk forbedring, og responsen ser ut til å være bedre enn på TNFalfa-antagonister. Dermed beregner etterforskerne minst 50 % av responsen med førstelinje tocilizumab som kan redusere steroider etter 6 måneder, med ± 25 % presisjon med antall inkluderte pasienter.

Studievurderinger:

• Pasienter vil gjennomgå et screeningbesøk og et inklusjonsbesøk og vil bli vurdert i uke 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Behandlingsvarighet per forsøksperson/pasient:

• 18 måneder bestående av 6 måneders behandling og 12 måneders oppfølging

Varighet av prøverekruttering:

• 24 måneder

Definisjoner av aktivitet og behandlingsrespons:

• Aktiv sykdom er definert som tilstedeværelse av aktivitet i minst 1 av 3 domener (klinisk, biologisk og/eller radiologisk)

Definisjon av aktiviteter:

• Klinisk sykdomsaktivitet er definert hvis pasienten har et av følgende trekk: (1) ny oppstart og/eller forverring av karotodyni, smerter over andre store kar eller iskemisk vaskulær claudicatio, (2) forbigående iskemiske episoder som ikke tilskrives andre faktorer, ( 3) ny frukt eller asymmetri i pulser eller blodtrykk, (4) systemiske funksjoner i fravær av infeksjon eller andre faktorer.

• Biologisk sykdomsaktivitet er definert av tilstedeværelsen av 2 av følgende funksjoner:

  (1) VS>30 mm/t, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogen>3 g/l uten noen infeksjon.

• Radiologisk aktivitet er definert som tilstedeværelsen av en av følgende funksjoner:

  1. arteriell veggfortykkelse med veggmaleriforsterkning i resonansmagnetisk avbildning, (2) arteriell hypermetabolisme på PET-skanning, (3) nye arterielle lesjoner på resonansmagnetisk avbildning og/eller PET-skanning ved 3 og/eller 6 måneder.

     Partiell responder er definert som pasient med respons i 2 blant 3 domener, God responder er definert som pasient som pasient med respons i alle 3 domener (klinisk, radiologisk, biologisk).

     • Klinisk respons: (1) fravær av nye kliniske trekk og (2) stabilitet eller forsvinning av grunnlinjetrekk*

     • Biologisk respons: forsvinning av grunnlinjefunksjoner eller minst 50 % reduksjon*

     • Radiologisk respons: (1) fravær av nye radiologiske trekk og (2) stabilitet eller forsvinning av grunnlinjetrekk*

       • Disse som endepunktmål samles ikke inn som uønskede hendelser (med mindre de ikke oppfyller kriteriene som er spesifisert).

     Primært endepunkt:

     • Hovedendepunktet vil være antall gode respondere uten prednison etter 6 måneder med tocilizumab.

     Sekundære endepunkter:

     De sekundære endepunktene vil vurdere:

     • antall gode og delvise respondere ved 3, 6, 12 måneder,

     • påvirkning av 6-måneders tocilizumab-behandling til kumulativ dose av steroid i løpet av 6 måneder

     • TA global aktivitet assosiert med tocilizumabbehandling, ved spørreskjemaene: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • den kliniske responsen

     • den biologiske responsen;

     • den radiologiske responsen: PET og MR etter 6, 9 og 12 måneder;

     • pasienters livskvalitet assosiert med tocilizumabbehandling, ved hjelp av livskvalitetsspørreskjemaer: SF-36

     • tid til gjentakelse i observasjonsperioden,
     • sikkerhet som uønskede hendelser.

     Sikkerhet:

     Overvåking av omsorgsstandard for Tocilizumab-behandling, i henhold til europeisk produktresumé. Etterforskere må umiddelbart varsle sponsoren, AP-HP om alvorlige bivirkninger (SAE) og alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger av spesiell interesse (AESI).

     Det kliniske resultatet og resultatene av eventuelle kliniske vurderinger og diagnostiske og/eller laboratorieundersøkelser og annen informasjon som gir en rimelig analyse av årsakssammenhengen vil derfor bli rapportert. For alvorlige bivirkninger må den etiske komiteen og forskningsutrederne informeres.

     Alle SAE og AESI (alvorlige og ikke-seriøse) må rapporteres til Roche innen 24 timer. Kategorier av AESI er identifisert for ACTEMRA (Tocilizumab): infeksjoner (inkludert opportunistiske infeksjoner), hjerteinfarkt/akutt koronarsyndrom, gastrointestinale perforasjoner og relaterte hendelser, maligniteter, anafylaksi/hypersensitivitetsreaksjoner, demyeliniserende lidelser, hjerneslag, blødningshendelser, lever. Etterforskerne bør bruke sin kliniske vurdering for å identifisere hendelser som faller inn under noen av disse AESI-kategoriene.

     For alle AESI (seriøse og ikke-seriøse) vil guidede spørreskjemaer bli brukt for å få oppfølgingsinformasjon.

     Statistiske analyser Målet med den deskriptive analysen vil være å bestemme variasjonen av de ulike parameterne under oppfølgingen og å vurdere deres betydning. Data vil bli presentert som gjennomsnitt med standardavvik, medianer med interkvartiler, områder inkludert manglende data for kontinuerlige variabler. Data vil bli presentert som frekvenser med prosenter (95%CI) for kvalitative variabler.

     Kaplan Meier estimering vil bli brukt for analyse av tiden til forekomst av kategoriske parametere (pe forskjellig svar: ja/nei). Utviklingen av de forskjellige kontinuerlige variablene vil bli analysert med modellen for ANOVA (tilfeldig effekt) og kan normaliseres om nødvendig. Ved svikt vil det bli utført rangeringsanalyser. Alle tester vil bli vurdert som signifikante med p < 0,05. "

     Perspektiver:

     Denne første studien av Tocilizumab i TA kunne vurdere at tocilizumab med knyttnevelinje induserer remisjon og nedtrapping av steroider. Denne studien kan fastslå det nye alternativet for behandling av vaskulitt, som rask induksjon av remisjon ved kombinasjonsterapi for å oppnå steroidnedsettelse og langvarig remisjon.