Skuteczność i tolerancja tocilizumabu w zapaleniu tętnic Takayasu (TOCITAKA)

Uzasadnienie naukowe/medyczne Takayasu arteritis (TA) jest zapaleniem dużych naczyń, które atakuje aortę i jej główne gałęzie i może prowadzić do zwężenia odcinka tętnicy, niedrożności i/lub powstania tętniaka. Objawy są albo niespecyficzne i odzwierciedlają ogólnoustrojowy stan zapalny, albo są związane z uszkodzeniem naczyń i wywołanym niedokrwieniem narządów. Chociaż wielu pacjentów reaguje na glikokortykosteroidy, nawroty lub uzależnienie od steroidów mogą wymagać zastosowania terapii skojarzonej. U pacjentów z TA stosowano azatioprynę (2 mg/kg/dobę) i metotreksat (20-25 mg/tydzień), które mogą indukować remisję choroby i zapobiegać rozwojowi nowych zmian tętniczych. U większości pacjentów może być konieczne dodanie innych leków immunosupresyjnych do glikokortykosteroidów. Rezonans magnetyczny stanowi interesującą nieinwazyjną metodę obrazowania zmian w tętnicach w okresie obserwacji.

Patogeneza TA obejmuje uszkodzenie naczyń, w którym pośredniczą limfocyty T, komórki NK, limfocyty γδ-T i makrofagi. Nacieki limfocytów T i makrofagów przyczyniają się do powstawania ziarniniaków i komórek olbrzymich oraz wytwarzają IFNγ, który stymuluje produkcję cytokin prozapalnych. Wydzielanie cytokin prozapalnych, w tym TNFα i IL-6, bierze udział w zapaleniu i uszkodzeniu naczyń w TA.

W świetle tych danych kilka badań wykazało skuteczność inhibitorów TNFα w TA, ale dostępne jest tylko jedno badanie obserwacyjne obejmujące 15 przypadków i kilka opisów przypadków. Badacze przedstawili francuskie wieloośrodkowe doświadczenia z infliksymabem w TA. W tej kohorcie 15 francuskich pacjentów z TA, opornych na inne leki immunosupresyjne z prednizonem w dawce większej niż 20 mg dziennie, infliksymab umożliwił znaczną poprawę zarówno cech klinicznych, jak i biologicznych, oprócz efektu oszczędzania steroidów. Co więcej, wczesna odpowiedź była godna uwagi, ponieważ kliniczna, biologiczna remisja i oszczędność steroidów zostały osiągnięte w ciągu 3 miesięcy u pacjentów opornych na leczenie TA.

Znaczenie celowania w cytokiny prozapalne w TA zostało niedawno podkreślone przez doniesienie o skuteczności humanizowanego przeciwciała przeciwko receptorowi IL6 (tocilizumabu). Podobnie jak w przypadku inhibitorów TNF-α odnotowano dramatyczną i szybką poprawę objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych. Ta wczesna odpowiedź nawet w długotrwałej chorobie TA, jak również zauważono w badaniu badaczy i we wcześniejszych raportach, wspiera stosowanie terapii ukierunkowanych na cytokiny w TA.

Podobnie jak inne leki immunosupresyjne w TA, inhibitory TNF-α i tocilizumab były stosowane głównie w opornej na leczenie chorobie TA, a zatem korzyści z ich stosowania jako opcji leczenia pierwszego rzutu, zwłaszcza w odniesieniu do efektu oszczędzania steroidów i zapobiegania nawrotom, nie mogły zostać oceniony.

Ostatnio w ciężkim i nawracającym zapaleniu naczyń związanym z ANCA zastosowanie początkowej bioterapii rytuksymabem było wystarczające do wywołania remisji i umożliwienia całkowitego zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów po 6 miesiącach, w porównaniu z konwencjonalnym schematem opartym na cyklofosfamidzie.

Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości leczenia i liczbę TA, może być konieczne wieloośrodkowe badanie, aby odnieść się do korzyści leczenia pierwszego rzutu tocilizumabem w indukowaniu remisji i jako strategii oszczędzającej steroidy.

Hipoteza:

• Leczenie pierwszego rzutu tocilizumabem przez 6 miesięcy może pozwolić na szybkie odstawienie steroidów i indukcję remisji w TA.

Podstawowy cel:

• Ocena liczby pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie bez prednizonu po 6-miesięcznym leczeniu tocilizumabem

Cele drugorzędne:

• Wpływ 6-miesięcznego leczenia tocilizumabem na indukcję częściowej i dobrej odpowiedzi po 3, 6 i 12 miesiącach
• Wpływ 6-miesięcznego leczenia tocilizumabem na skumulowaną dawkę steroidów w ciągu 6 miesięcy
• Oceń globalną aktywność TA związaną z leczeniem tocilizumabem za pomocą kwestionariuszy: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Ocena odpowiedzi radiologicznej: PET i MRI po 6, 9 i 12 miesiącach
• Oceń odpowiedź biologiczną
• Oceń odpowiedź kliniczną
• Ocena jakości życia pacjentów związana z leczeniem tocilizumabem za pomocą kwestionariuszy jakości życia: SF-36
• Określ czas do nawrotu choroby w okresie obserwacji trwającym 12 miesięcy
• Bezpieczeństwo jako zdarzenia niepożądane.

Liczba przedmiotów:

• Liczba pacjentów wyniesie 15 pacjentów z aktywną TA, ponieważ niniejszy protokół jest nieporównawczym badaniem pilotażowym.
• Wybrano grupę 15 pacjentów, ponieważ w tej rzadkiej chorobie 2 najważniejsze badania z antagonistami TNFalfa obejmowały 15 osób. W badaniach tych całkowitą lub częściową odpowiedź uzyskano u prawie 70% pacjentów, ale dotyczyło to pacjentów opornych na leczenie. Jeśli chodzi o tocilizumab, dostępne są tylko opisy przypadków i wszystkie wykazują spektakularną poprawę i 100% poprawę kliniczną, biologiczną i radiologiczną, a odpowiedź wydaje się być lepsza niż w przypadku antagonistów TNFalfa. W związku z tym badacze obliczyli co najmniej 50% odpowiedzi na tocilizumab pierwszego rzutu, który może zmniejszać dawkę steroidów po 6 miesiącach, z dokładnością ± 25% w odniesieniu do liczby włączonych pacjentów.

Oceny studiów:

• Pacjenci przejdą wizytę przesiewową i wizytę włączenia i zostaną poddani ocenie w 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 tygodniu.

Czas trwania leczenia na pacjenta/osobę:

• 18 miesięcy obejmujących 6 miesięcy leczenia i 12 miesięcy obserwacji

Czas trwania rekrutacji próbnej:

• 24 miesiące

Definicje aktywności i odpowiedzi na leczenie:

• Aktywna choroba jest zdefiniowana jako obecność aktywności przynajmniej w 1 z 3 domen (klinicznej, biologicznej i/lub radiologicznej)

Definicja czynności:

• Aktywność kliniczną choroby definiuje się, jeśli u pacjenta występuje jedna z następujących cech: (1) pojawienie się i/lub nasilenie karotodynii, bólu nad innymi dużymi naczyniami lub chromanie niedokrwienne naczyniowe, (2) przemijające epizody niedokrwienne niezwiązane z innymi czynnikami, ( 3) nowy szmer lub asymetria tętna lub ciśnienia krwi, (4) cechy ogólnoustrojowe przy braku infekcji lub innych czynników.

• Biologiczną aktywność choroby definiuje obecność 2 z następujących cech:

  (1) VS >30 mm/h, (2) CRP >10 mg/l, (3) fibrynogen >3 g/l bez infekcji.

• Aktywność radiologiczna definiowana jest jako obecność jednej z następujących cech:

  1. pogrubienie ściany tętnicy z uwydatnieniem ściany w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego, (2) hipermetabolizm tętnic w badaniu PET, (3) nowe zmiany tętnicze w badaniu rezonansu magnetycznego i/lub badania PET po 3 i/lub 6 miesiącach.

     Pacjent z częściową odpowiedzią jest zdefiniowany jako pacjent z odpowiedzią w 2 z 3 domen. Pacjent z dobrą odpowiedzią jest zdefiniowany jako pacjent z odpowiedzią we wszystkich 3 domenach (klinicznej, radiologicznej, biologicznej).

     • Odpowiedź kliniczna: (1) brak nowych cech klinicznych i (2) stabilność lub zanik cech wyjściowych*

     • Odpowiedź biologiczna: zanik cech wyjściowych lub spadek o co najmniej 50%*

     • Odpowiedź radiologiczna: (1) brak nowych cech radiologicznych oraz (2) stabilność lub zanik cech wyjściowych*

       • Te punkty końcowe nie są gromadzone jako zdarzenia niepożądane (chyba że nie spełniają określonych kryteriów).

     Główny punkt końcowy:

     • Głównym punktem końcowym będzie liczba pacjentów z dobrą odpowiedzią na leczenie bez prednizonu po 6 miesiącach leczenia tocilizumabem.

     Drugorzędowe punkty końcowe:

     Drugorzędowe punkty końcowe będą oceniać:

     • liczba osób z dobrą i częściową odpowiedzią po 3, 6, 12 miesiącach,

     • wpływ 6-miesięcznego leczenia tocilizumabem na skumulowaną dawkę steroidu w ciągu 6 miesięcy

     • globalna aktywność TA związana z leczeniem tocilizumabem, według kwestionariuszy: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • odpowiedź kliniczna

     • odpowiedź biologiczna;

     • odpowiedź radiologiczna: PET i MRI w 6, 9 i 12 miesiącu;

     • jakość życia pacjentów związana z leczeniem tocilizumabem, za pomocą kwestionariuszy jakości życia: SF-36

     • czas do nawrotu w okresie obserwacji,
     • bezpieczeństwo jako zdarzenia niepożądane.

     Bezpieczeństwo:

     Monitorowanie standardu opieki nad leczeniem tocilizumabem, zgodnie z europejską ChPL. Badacze muszą natychmiast powiadomić sponsora, firmę AP-HP o poważnych zdarzeniach niepożądanych (SAE) oraz poważnych i nie poważnych zdarzeniach niepożądanych o szczególnym znaczeniu (AESI).

     Wyniki kliniczne i wyniki wszelkich ocen klinicznych i badań diagnostycznych lub laboratoryjnych oraz wszelkie inne informacje umożliwiające uzasadnioną analizę związku przyczynowego będą zatem zgłaszane. W przypadku poważnych działań niepożądanych należy poinformować komisję etyczną i badaczy.

     Wszystkie SAE i AESI (poważne i nie poważne) należy zgłaszać firmie Roche w ciągu 24 godzin. Dla produktu ACTEMRA (tocilizumab) określono kategorie AESI: zakażenia (w tym zakażenia oportunistyczne), zawał mięśnia sercowego/ostry zespół wieńcowy, perforacje przewodu pokarmowego i zdarzenia pokrewne, nowotwory, reakcje anafilaktyczne/nadwrażliwości, zaburzenia demielinizacyjne, udar, krwawienia, zdarzenia dotyczące wątroby. Badacze powinni kierować się oceną kliniczną w celu zidentyfikowania zdarzeń należących do którejkolwiek z tych kategorii AESI.

     W przypadku wszystkich AESI (poważnych i niepoważnych) w celu uzyskania dalszych informacji zostaną wykorzystane kwestionariusze kierowane.

     Analizy statystyczne Celem analizy opisowej będzie określenie zmienności różnych parametrów podczas obserwacji i ocena ich znaczenia. Dane zostaną przedstawione jako średnie z odchyleniami standardowymi, mediany z interkwatylami, przedziały zawierające braki danych dla zmiennych ciągłych. Dane zostaną przedstawione jako częstości z procentami (95% CI) dla zmiennych jakościowych.

     Estymacja Kaplana-Meiera zostanie wykorzystana do analizy czasu do wystąpienia parametrów kategorycznych (pe różne odpowiedzi: tak/nie). Ewolucja różnych zmiennych ciągłych zostanie przeanalizowana za pomocą modelu ANOVA (efekt losowy) iw razie potrzeby może zostać znormalizowana. W przypadku niepowodzenia zostaną przeprowadzone analizy rankingowe. Wszystkie testy zostaną uznane za istotne przy p < 0,05. "

     Perspektywy:

     To pierwsze badanie Tocilizumabu w TA mogło ocenić, że tocilizumab pierwszej linii indukuje remisję i zwężenie steroidów. Badanie to może ustalić nową opcję leczenia zapalenia naczyń, jako szybką indukcję remisji przez terapię skojarzoną w celu uzyskania zwężających się sterydów i długotrwałej remisji.