Eficacia y tolerancia de tocilizumab en la arteritis de Takayasu (TOCITAKA)

Justificación científica/médica La arteritis de Takayasu (TA) es una vasculitis de grandes vasos que afecta a la aorta y sus ramas primarias y puede provocar estenosis arterial segmentaria, oclusión y/o formación de aneurisma. Los síntomas son inespecíficos y reflejan inflamación sistémica, o están relacionados con lesión vascular e isquemia orgánica inducida. Aunque muchos pacientes responden a los glucocorticoides, las recaídas o la dependencia de esteroides pueden requerir el uso de una terapia combinada. La azatioprina (2 mg/kg/día) y el metotrexato (20-25 mg/semana) se han utilizado en pacientes con AT y pueden inducir la remisión de la enfermedad y prevenir el desarrollo de nuevas lesiones arteriales. La adición de otros agentes inmunosupresores a los glucocorticoides podría ser necesaria en la mayoría de los pacientes. La resonancia magnética constituye una imagen no invasiva interesante para evaluar los cambios arteriales durante el seguimiento.

La patogenia de la TA incluye lesiones vasculares mediadas por células T, células asesinas naturales, células T γδ y macrófagos. Los infiltrados de células T y macrófagos contribuyen a la formación de granulomas y células gigantes, y producen IFNγ que estimula la producción de citocinas proinflamatorias. La secreción de citocinas proinflamatorias, incluidas TNFα e IL-6, está implicada en la inflamación y lesión vascular en la AT.

A la luz de estos datos, varios estudios han informado sobre la eficacia de los inhibidores del TNFα en la AT, pero solo se dispone de un estudio observacional de 15 casos y algunos informes de casos. Los investigadores han informado sobre la experiencia multicéntrica francesa con infliximab en TA. En esta cohorte de 15 pacientes franceses con AT refractarios a otros agentes inmunosupresores con más de 20 mg de prednisona al día, infliximab permitió una mejora significativa tanto de las características clínicas como biológicas, además de tener un efecto ahorrador de esteroides. Además, la respuesta temprana fue notable, ya que la remisión clínica, biológica y la reducción de esteroides se lograron dentro de los 3 meses en los pacientes refractarios a TA de los investigadores.

La importancia de dirigirse a las citoquinas proinflamatorias en TA fue planteada recientemente por el informe de la eficacia del anticuerpo anti-receptor de IL6 humanizado (tocilizumab). Al igual que con los inhibidores de TNF-α, se observó una mejoría espectacular y rápida en las manifestaciones clínicas y en los parámetros de laboratorio. Esta respuesta temprana incluso en la enfermedad de AT de larga data, como también se señaló en el estudio de los investigadores y en informes anteriores, respalda el uso de terapias dirigidas a las citoquinas en la AT.

Al igual que otros agentes inmunosupresores en la AT, los inhibidores del TNF-α y el tocilizumab se utilizaron principalmente en la enfermedad refractaria de la AT y, por lo tanto, sus beneficios como opción de tratamiento de primera línea, en particular con respecto a su efecto ahorrador de esteroides y en la prevención de recaídas, no pudieron ser evaluado.

Recientemente, en vasculitis asociada a ANCA grave y recidivante, el uso de bioterapia inicial con rituximab fue suficiente para inducir la remisión y permitir la reducción gradual de los glucocorticoides a los 6 meses, en comparación con el régimen convencional basado en ciclofosfamida.

Dadas las opciones de tratamiento limitadas y el número de TA, puede ser necesario un ensayo multicéntrico para abordar los beneficios del tratamiento de primera línea con tocilizumab para inducir la remisión y como estrategia de ahorro de esteroides.

Hipótesis:

• El tratamiento de primera línea con tocilizumab durante 6 meses podría permitir una disminución rápida de los esteroides y la inducción de la remisión en la AT.

Objetivo primario:

• Evaluación del número de buenos respondedores sin prednisona después de 6 meses de tratamiento con tocilizumab

Objetivos secundarios:

• Influencia del tratamiento con tocilizumab durante 6 meses en la inducción de respondedores parciales y buenos a los 3, 6 y 12 meses
• Influencia del tratamiento con tocilizumab durante 6 meses sobre la dosis acumulada de esteroides durante 6 meses
• Evaluar la actividad global de TA asociada al tratamiento con tocilizumab, mediante los cuestionarios: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Evaluar la respuesta radiológica: PET y RM a los 6, 9 y 12 meses
• Evaluar la respuesta biológica
• Evaluar la respuesta clínica
• Evaluar la calidad de vida de los pacientes asociados al tratamiento con tocilizumab, mediante los cuestionarios de calidad de vida: SF-36
• Determinar el tiempo hasta la recurrencia durante el período de observación de 12 meses
• La seguridad como eventos adversos.

Número de asignaturas:

• El número de pacientes será de 15 pacientes con TA activa, ya que este protocolo es un estudio piloto no comparativo.
• Se eligió un número de 15 pacientes, ya que en esta enfermedad rara los 2 estudios más importantes con antagonistas del TNFalfa incluyeron 15 sujetos. En estos estudios se obtuvo respuesta completa o parcial en casi el 70% de los pacientes, pero se trató de pacientes refractarios. Con respecto a tocilizumab, solo se dispone de informes de casos y todos demuestran una mejoría espectacular y una mejoría clínica, biológica y radiológica del 100% y la respuesta parece ser mejor que con los antagonistas del TNFalfa. Por lo tanto, los investigadores calculan al menos el 50 % de la respuesta con tocilizumab de primera línea que podría reducir gradualmente los esteroides a los 6 meses, con una precisión de ± 25 % con el número de pacientes incluidos.

Evaluaciones del estudio:

• Los pacientes se someterán a una visita de selección y una visita de inclusión y serán evaluados en las semanas 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Duración del Tratamiento por sujeto/paciente:

• 18 meses que comprenden 6 meses de tratamiento y 12 meses de seguimiento

Duración del Reclutamiento de Prueba:

• 24 meses

Definiciones de actividad y respuesta al tratamiento:

• La enfermedad activa se define como la presencia de actividad en al menos 1 de 3 dominios (clínico, biológico y/o radiológico)

Definición de actividades:

• La actividad clínica de la enfermedad se define si el paciente presentó una de las siguientes características: (1) nueva aparición y/o agravamiento de la carotodinia, dolor sobre otros vasos grandes o claudicación vascular isquémica, (2) episodios isquémicos transitorios no atribuidos a otros factores, ( 3) soplo nuevo o asimetría en el pulso o la presión arterial, (4) características sistémicas en ausencia de infección u otros factores.

• La actividad biológica de la enfermedad se define por la presencia de 2 de las siguientes características:

  (1) VS>30 mm/h, (2) PCR>10 mg/l, (3) fibrinógeno>3 g/l sin ninguna infección.

• La actividad radiológica se define como la presencia de una de las siguientes características:

  1. engrosamiento de la pared arterial con realce mural en resonancia magnética, (2) hipermetabolismo arterial en PET-scan, (3) nuevas lesiones arteriales en resonancia magnética y/o PET-scan a los 3 y/o 6 meses.

     Respondedor parcial se define como paciente con respuesta en 2 de 3 dominios. Buen respondedor se define como paciente con respuesta en los 3 dominios (clínico, radiológico, biológico).

     • Respuesta clínica: (1) ausencia de nuevas características clínicas y (2) estabilidad o desaparición de las características iniciales*

     • Respuesta biológica: desaparición de las características basales o disminución de al menos un 50 %*

     • Respuesta radiológica: (1) la ausencia de nuevas características radiológicas y (2) la estabilidad o desaparición de las características basales*

       • Estas medidas de punto final no se recopilan como eventos adversos (a menos que no cumplan con los criterios especificados).

     Variable principal:

     • El criterio principal de valoración será el número de buenos respondedores sin prednisona después de 6 meses de tocilizumab.

     Puntos finales secundarios:

     Los criterios de valoración secundarios evaluarán:

     • el número de respondedores buenos y parciales a los 3, 6, 12 meses,

     • influencia del tratamiento con tocilizumab durante 6 meses en la dosis acumulada de esteroides durante 6 meses

     • Actividad global de TA asociada al tratamiento con tocilizumab, mediante los cuestionarios: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • la respuesta clínica

     • la respuesta biológica;

     • la respuesta radiológica: PET y MRI a los 6, 9 y 12 meses;

     • calidad de vida de los pacientes asociados al tratamiento con tocilizumab, mediante los cuestionarios de calidad de vida: SF-36

     • tiempo hasta la recurrencia durante el período de observación,
     • seguridad como eventos adversos.

     Seguridad:

     Seguimiento del estándar de atención para el tratamiento con tocilizumab, según la ficha técnica europea. Los investigadores deben notificar inmediatamente al patrocinador, AP-HP, los eventos adversos graves (SAE) y los eventos adversos graves y no graves de especial interés (AESI).

     Por lo tanto, se informará el resultado clínico y los resultados de cualquier evaluación clínica e investigación diagnóstica y/o de laboratorio y cualquier otra información que proporcione un análisis razonable de la relación causal. En caso de efectos adversos graves, se debe informar al comité de ética ya los investigadores de la investigación.

     Todos los SAE y AESI (graves y no graves) deben informarse a Roche en un plazo de 24 horas. Se han identificado categorías de AESI para ACTEMRA (tocilizumab): infecciones (incluidas infecciones oportunistas), infarto de miocardio/síndrome coronario agudo, perforaciones gastrointestinales y eventos relacionados, neoplasias malignas, anafilaxia/reacciones de hipersensibilidad, trastornos desmielinizantes, accidente cerebrovascular, eventos hemorrágicos, eventos hepáticos. Los investigadores deben usar su juicio clínico para identificar eventos que se encuentren en cualquiera de estas categorías AESI.

     Para todos los AESI (graves y no graves), se utilizarán Cuestionarios Guiados para obtener información de seguimiento.

     Análisis estadísticos El objetivo del análisis descriptivo será determinar la variación de los diferentes parámetros durante el seguimiento y evaluar su importancia. Los datos se presentarán como medias con desviaciones estándar, medianas con intercuartiles, rangos que incluyen los datos que faltan para las variables continuas. Los datos se presentarán como frecuencias con porcentajes (95% IC) para variables cualitativas.

     Se utilizará la estimación de Kaplan Meier para el análisis del tiempo de aparición de los parámetros categóricos (pe respuesta diferente: sí/no). La evolución de las diferentes variables continuas se analizará con el modelo de ANOVA (efecto aleatorio) y podrá normalizarse si es necesario. En caso de falla, se realizarán análisis de rango. Todas las pruebas se considerarán significativas con p < 0,05. "

     Perspectivas:

     Este primer estudio de Tocilizumab en AT podría evaluar que el tocilizumab de primera línea induce la remisión y la reducción gradual de esteroides. Este estudio podría determinar la nueva opción de tratamiento de la vasculitis, como la inducción rápida de la remisión mediante una terapia combinada para obtener una remisión prolongada y con reducción gradual de los esteroides.