Werkzaamheid en tolerantie van Tocilizumab bij Takayasu-arteritis (TOCITAKA)

Wetenschappelijke/medische grondgedachte Takayasu-arteritis (TA) is een vasculitis van grote vaten die de aorta en zijn primaire vertakkingen aantast en kan leiden tot arteriële segmentale stenose, occlusie en/of aneurysmavorming. De symptomen zijn of niet-specifiek en weerspiegelen systemische ontsteking, of houden verband met vasculair letsel en geïnduceerde orgaanischemie. Hoewel veel patiënten reageren op glucocorticoïden, kunnen recidieven of steroïdeafhankelijkheid het gebruik van combinatietherapie noodzakelijk maken. Azathioprine (2 mg/kg/dag) en methotrexaat (20-25 mg/week) zijn gebruikt bij patiënten met TA en kunnen remissie van de ziekte veroorzaken en de ontwikkeling van nieuwe arteriële laesies voorkomen. Bij de meeste patiënten kan de toevoeging van andere immunosuppressieve middelen aan glucocorticoïden nodig zijn. Magnetische resonantiebeeldvorming vormt een interessante niet-invasieve beeldvorming om arteriële veranderingen tijdens de follow-up te beoordelen.

De pathogenese van TA omvat vaatbeschadiging gemedieerd door T-cellen, natuurlijke killercellen, γδ-T-cellen en macrofagen. T-cellen en macrofageninfiltraten dragen bij aan de vorming van granuloom en reuzencellen, en produceren IFNγ, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines stimuleert. De secretie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder TNFα en IL-6, is betrokken bij vasculaire ontsteking en letsel bij TA.

In het licht van deze gegevens hebben verschillende studies de werkzaamheid van TNFα-remmers bij TA gerapporteerd, maar er is slechts één observationele studie van 15 gevallen en enkele case-reports beschikbaar. De onderzoekers hebben de Franse multicenter-ervaring met infliximab in TA gerapporteerd. In dit cohort van 15 Franse TA-patiënten die refractair waren voor andere immunosuppressiva met meer dan 20 mg prednison per dag, zorgde infliximab voor een significante verbetering van zowel klinische als biologische kenmerken, naast een steroïdensparend effect. Bovendien was de vroege respons opmerkelijk, aangezien klinische, biologische remissie en steroïde-sparing binnen 3 maanden werden bereikt bij de refractaire TA-patiënten van de onderzoekers.

Het belang van het richten op pro-inflammatoire cytokines bij TA werd onlangs naar voren gebracht door het rapport over de werkzaamheid van het gehumaniseerde antilichaam tegen de IL6-receptor (tocilizumab). Net als bij TNF-α-remmers werd een dramatische en snelle verbetering van klinische manifestaties en van laboratoriumparameters opgemerkt. Deze vroege respons bij zelfs langdurige TA-ziekte, zoals ook opgemerkt in de studie van de onderzoekers en in eerdere rapporten, ondersteunt het gebruik van op cytokine gerichte therapieën bij TA.

Net als andere immunosuppressiva bij TA, werden TNF-α-remmers en tocilizumab meestal gebruikt bij refractaire TA-ziekte, en dus konden de voordelen ervan als eerstelijnsbehandelingsoptie, met name met betrekking tot hun steroïde-sparende effect en bij het voorkomen van recidieven, niet worden waargenomen. worden beoordeeld.

Onlangs was bij ernstige en recidiverende ANCA-geassocieerde vasculitis het gebruik van initiële biotherapie met rituximab voldoende om remissie te induceren en het volledig afbouwen van glucocorticoïden na 6 maanden mogelijk te maken, in vergelijking met het conventionele op cyclofosfamide gebaseerde regime.

Gezien de beperkte behandelingsopties en het aantal TA, kan een multicenter-onderzoek nodig zijn om de voordelen van eerstelijnsbehandeling met tocilizumab bij het induceren van remissie en als steroïde-sparende strategie aan te pakken.

Hypothese:

• Eerstelijnsbehandeling met tocilizumab gedurende 6 maanden zou een snelle afbouw van steroïden en inductie van remissie bij TA mogelijk kunnen maken.

Hoofddoel:

• Evaluatie van het aantal goede responders zonder prednison na 6 maanden behandeling met tocilizumab

Secundaire doelstellingen:

• Invloed van 6 maanden behandeling met tocilizumab op inductie van partiële en goede responders na 3, 6 en 12 maanden
• Invloed van 6 maanden behandeling met tocilizumab op cumulatieve dosis steroïden gedurende 6 maanden
• Evalueer de wereldwijde TA-activiteit in verband met de behandeling met tocilizumab, aan de hand van de vragenlijsten: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Evalueer de radiologische respons: PET en MRI na 6, 9 en 12 maanden
• Evalueer de biologische respons
• Evalueer de klinische respons
• Evalueer de kwaliteit van leven van de patiënt in verband met de behandeling met tocilizumab, aan de hand van vragenlijsten over de kwaliteit van leven: SF-36
• Bepaal de tijd tot herhaling tijdens de observatieperiode van 12 maanden
• Veiligheid als bijwerkingen.

Aantal onderwerpen:

• Het aantal patiënten zal 15 patiënten met actieve TA zijn, aangezien dit protocol een niet-vergelijkende pilotstudie is.
• Er werd gekozen voor een aantal van 15 patiënten, aangezien bij deze zeldzame ziekte de 2 belangrijkste studies met TNFalfa-antagonisten 15 proefpersonen omvatten. In deze onderzoeken werd volledige of gedeeltelijke respons verkregen bij bijna 70% van de patiënten, maar het betrof refractaire patiënten. Van bezorgdheid over tocilizumab zijn alleen casusrapporten beschikbaar die allemaal een spectaculaire verbetering en 100% klinische, biologische en radiologische verbetering laten zien en de respons lijkt beter te zijn dan bij TNFalfa-antagonisten. De onderzoekers berekenden dus ten minste 50% van de respons met eerstelijns tocilizumab die steroïden na 6 maanden zou kunnen afbouwen, met een nauwkeurigheid van ± 25% met het aantal geïncludeerde patiënten.

Studiebeoordelingen:

• Patiënten ondergaan een screeningbezoek en een opnamebezoek en worden beoordeeld in week 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Behandelingsduur per proefpersoon/patiënt:

• 18 maanden waarvan 6 maanden behandeling en 12 maanden follow-up

Duur van proefwerving:

• 24 maanden

Definities van activiteit en behandelingsrespons:

• Actieve ziekte wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van activiteit in ten minste 1 van de 3 domeinen (klinisch, biologisch en/of radiologisch)

Definitie van activiteiten:

• Klinische ziekteactiviteit wordt gedefinieerd als de patiënt een van de volgende kenmerken vertoonde: (1) nieuw ontstaan ​​en/of verergering van carotodynie, pijn boven andere grote bloedvaten of ischemische vasculaire claudicatio, (2) voorbijgaande ischemische episodes die niet aan andere factoren worden toegeschreven, ( 3) nieuw bloed of asymmetrie in hartslag of bloeddruk, (4) systemische kenmerken bij afwezigheid van infectie of andere factoren.

• Biologische ziekteactiviteit wordt bepaald door de aanwezigheid van 2 van de volgende kenmerken:

  (1) VS>30 mm/uur, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogeen>3 g/l zonder enige infectie.

• Radiologische activiteit wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een van de volgende kenmerken:

  1. arteriële wandverdikking met wandversterking in resonantiemagnetische beeldvorming, (2) arteriële hypermetabolisme op PET-scan, (3) nieuwe arteriële laesies op resonantiemagnetische beeldvorming en/of PET-scan na 3 en/of 6 maanden.

     Gedeeltelijke responder wordt gedefinieerd als patiënt met respons in 2 van de 3 domeinen. Goede responder wordt gedefinieerd als patiënt als patiënt met respons in alle 3 domeinen (klinisch, radiologisch, biologisch).

     • Klinische respons: (1) de afwezigheid van nieuwe klinische kenmerken en (2) stabiliteit of verdwijning van baselinekenmerken*

     • Biologische respons: verdwijning van basiskenmerken of afname van ten minste 50%*

     • Radiologische respons: (1) de afwezigheid van nieuwe radiologische kenmerken en (2) stabiliteit of verdwijning van basiskenmerken*

       • Deze als eindpuntmetingen worden niet verzameld als ongewenste voorvallen (tenzij ze niet voldoen aan de gespecificeerde criteria).

     Primair eindpunt:

     • Het belangrijkste eindpunt is het aantal goede responders zonder prednison na 6 maanden tocilizumab.

     Secundaire eindpunten:

     De secundaire eindpunten beoordelen:

     • het aantal goede en gedeeltelijke responders op 3 , 6, 12 maanden,

     • invloed van 6 maanden behandeling met tocilizumab op cumulatieve dosis steroïden gedurende 6 maanden

     • TA wereldwijde activiteit geassocieerd met tocilizumab-behandeling, door de vragenlijsten: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • de klinische respons

     • de biologische respons;

     • de radiologische respons : PET en MRI op 6, 9 en 12 maanden;

     • kwaliteit van leven van patiënten in verband met behandeling met tocilizumab, door middel van vragenlijsten over kwaliteit van leven: SF-36

     • tijd tot herhaling tijdens de observatieperiode,
     • veiligheid als bijwerkingen.

     Veiligheid:

     Bewaken van de zorgstandaard voor behandeling met Tocilizumab, volgens de Europese SmPC. Onderzoekers moeten de sponsor, AP-HP, onmiddellijk op de hoogte stellen van ernstige ongewenste voorvallen (SAE) en ernstige en niet-ernstige ongewenste voorvallen van speciaal belang (AESI).

     De klinische uitkomst en de resultaten van eventuele klinische beoordelingen en diagnostische en/of laboratoriumonderzoeken en alle andere informatie die een redelijke analyse van het oorzakelijk verband mogelijk maakt, zullen daarom worden gerapporteerd. Bij ernstige bijwerkingen moeten de ethische commissie en de onderzoekers worden geïnformeerd.

     Alle SAE en AESI (ernstig en niet ernstig) moeten binnen 24 uur aan Roche worden gemeld. Categorieën van AESI zijn geïdentificeerd voor ACTEMRA (Tocilizumab): infecties (waaronder opportunistische infecties), myocardinfarct/acuut coronair syndroom, gastro-intestinale perforaties en gerelateerde gebeurtenissen, maligniteiten, anafylaxie/overgevoeligheidsreacties, demyeliniserende aandoeningen, beroerte, bloedingen, leveraandoeningen. De onderzoekers moeten hun klinisch oordeel gebruiken om gebeurtenissen te identificeren die in een van deze AESI-categorieën vallen.

     Voor alle AESI (ernstig en niet-ernstig) worden begeleide vragenlijsten gebruikt om vervolginformatie te verkrijgen.

     Statistische analyses Het doel van de beschrijvende analyse is om de variatie van de verschillende parameters tijdens de follow-up te bepalen en hun belang te evalueren. Gegevens worden gepresenteerd als gemiddelden met standaarddeviaties, medianen met interkwartielen, bereiken inclusief de ontbrekende gegevens voor continue variabelen. Gegevens worden gepresenteerd als frequenties met percentages (95% BI) voor kwalitatieve variabelen.

     Kaplan Meier-schatting zal worden gebruikt voor de analyse van de tijd tot optreden van categorische parameters (bijv. verschillende antwoorden: ja/nee). De evolutie van de verschillende continue variabelen zal worden geanalyseerd met het model van ANOVA (willekeurig effect) en kan indien nodig worden genormaliseerd. Bij falen worden ranganalyses uitgevoerd. Alle tests worden als significant beschouwd met p < 0,05. "

     Perspectieven:

     Deze eerste studie van Tocilizumab bij TA zou kunnen beoordelen of tocilizumab in de eerste lijn remissie en het afbouwen van steroïden induceert. Deze studie zou de nieuwe optie van behandeling van vasculitis kunnen vaststellen, zoals snelle inductie van remissie door combinatietherapie om steroïde-afbouw en langdurige remissie te verkrijgen.