Takayasu 동맥염에서 Tocilizumab의 효능 및 내성 (TOCITAKA)

과학적/의학적 근거 Takayasu 동맥염(TA)은 대동맥과 대동맥의 일차 가지에 영향을 미치고 동맥 분절 협착, 폐색 및/또는 동맥류 형성을 유발할 수 있는 대혈관 혈관염입니다. 증상은 비특이적이고 전신 염증을 반영하거나 혈관 손상 및 유도된 장기-허혈과 관련됩니다. 많은 환자가 글루코코르티코이드에 반응하지만 재발 또는 스테로이드 의존성으로 인해 병용 요법이 필요할 수 있습니다. Azathioprine(2 mg/kg/day)과 methotrexate(20-25 mg/week)는 TA 환자에게 사용되었으며 질병 완화를 유도하고 새로운 동맥 병변의 발생을 예방할 수 있습니다. 대부분의 환자에서 글루코코르티코이드에 다른 면역억제제를 추가해야 할 수 있습니다. 자기 공명 영상은 후속 조치 동안 동맥 변화를 평가하기 위한 흥미로운 비침습적 영상을 구성합니다.

TA의 병인은 T 세포, 자연 살해 세포, γδ-T 세포 및 대식세포에 의해 매개되는 혈관 손상을 포함합니다. T 세포 및 대식세포 침윤물은 육아종 및 거대 세포 형성에 기여하고 전 염증성 사이토카인의 생성을 자극하는 IFNγ를 생성합니다. TNFα 및 IL-6을 포함하는 전 염증성 사이토 카인의 분비는 TA의 혈관 염증 및 손상과 관련이 있습니다.

이러한 데이터에 비추어 여러 연구에서 TA에서 TNFα 억제제의 효능을 보고했지만 15건의 관찰 연구와 몇 건의 사례 보고만 있습니다. 조사관은 TA에서 infliximab에 대한 프랑스 다기관 경험을 보고했습니다. 매일 20mg 이상의 프레드니손으로 다른 면역억제제에 반응하지 않는 15명의 프랑스 TA 환자 코호트에서 infliximab은 스테로이드 절약 효과 외에도 임상 및 생물학적 특징 모두에서 상당한 개선을 가능하게 했습니다. 또한, 연구자의 불응성 TA 환자에서 임상적, 생물학적 완화 및 스테로이드 절약이 3개월 이내에 달성되었기 때문에 조기 반응이 주목할 만했습니다.

최근 인간화 항IL6 수용체 항체(tocilizumab)의 효능이 보고되면서 TA에서 전염증성 사이토카인 표적화의 중요성이 제기되었다. TNF-α 억제제와 마찬가지로 임상 증상 및 실험실 매개변수의 극적이고 빠른 개선이 주목되었습니다. 연구원의 연구와 이전 보고서에서도 언급된 바와 같이 장기간 지속되는 TA 질환에서의 이러한 초기 반응은 TA에서 사이토카인 표적 요법의 사용을 뒷받침합니다.

TA의 다른 면역억제제와 마찬가지로 TNF-α 억제제와 tocilizumab은 대부분 불응성 TA 질환에 사용되었으며, 따라서 특히 스테로이드 절약 효과 및 재발 방지와 관련하여 1차 치료 옵션으로서의 이점을 얻을 수 없었습니다. 평가됩니다.

최근 중증 및 재발성 ANCA 관련 혈관염에서 리툭시맙을 사용한 초기 생물요법의 사용은 기존의 시클로포스파미드 기반 요법과 비교하여 관해를 유도하고 6개월에 완전히 테이퍼링하는 글루코코르티코이드를 허용하기에 충분했습니다.

제한된 치료 옵션과 TA의 수를 감안할 때 관해 유도 및 스테로이드 절약 전략에서 1차 토실리주맙 치료의 이점을 다루기 위해 다기관 시험이 필요할 수 있습니다.

가설:

• 6개월 동안의 1차 토실리주맙 치료는 TA에서 빠른 스테로이드 감량 및 차도 유도를 허용할 수 있습니다.

기본 목표:

• 6개월 tocilizumab 치료 후 prednisone 없이 좋은 응답자 수 평가

보조 목표:

• 6개월 tocilizumab 치료가 3, 6, 12개월에 부분 및 양호한 반응자 유도에 미치는 영향
• 6개월 동안의 스테로이드 누적 용량에 대한 6개월 tocilizumab 치료의 영향
• BVAS, PGO, Dei-Tak 설문지로 토실리주맙 치료와 관련된 TA 글로벌 활동을 평가합니다.
• 방사선학적 반응 평가 : 6, 9, 12개월 PET 및 MRI
• 생물학적 반응 평가
• 임상 반응 평가
• 삶의 질 설문지 SF-36에 의해 토실리주맙 치료와 관련된 환자의 삶의 질을 평가합니다.
• 12개월의 관찰 기간 동안 재발 시기 결정
• 부작용으로서의 안전성.

과목 수:

• 이 프로토콜은 비비교 파일럿 연구이므로 환자 수는 활성 TA가 있는 15명의 환자가 될 것입니다.
• 이 희귀 질환에서 TNFalpha 길항제에 대한 2개의 가장 중요한 연구에 15명의 피험자가 포함되었기 때문에 15명의 환자가 선택되었습니다. 이 연구에서 환자의 거의 70%에서 완전 또는 부분 반응을 얻었지만 불응 환자를 염려했습니다. 토실리주맙에 대한 우려는 사례 보고서만 사용할 수 있으며 모두 눈부신 개선과 100% 임상적, 생물학적 및 방사선학적 개선을 보여주며 반응은 TNFalpha 길항제보다 더 나은 것으로 보입니다. 따라서 연구자들은 포함된 환자 수에 대해 ±25% 정확도로 6개월에 스테로이드를 줄일 수 있는 1차 약제인 토실리주맙으로 최소 50%의 반응을 계산합니다.

연구 평가:

• 환자는 스크리닝 방문과 포함 방문을 거치게 되며 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72주차에 평가됩니다.

피험자/환자당 치료 기간:

• 6개월 치료 및 12개월 후속 조치로 구성된 18개월

시험 모집 기간:

• 24개월

활동 및 치료 반응의 정의:

• 활동성 질병은 3개 영역(임상, 생물학적 및/또는 방사선학적) 중 적어도 하나에서 활성이 존재하는 것으로 정의됩니다.

활동의 정의:

• 임상 질병 활성도는 환자가 다음 특징 중 하나를 나타내는 경우에 정의됩니다: (1) 경동맥 동통의 새로운 발병 및/또는 악화, 다른 큰 혈관에 대한 통증 또는 허혈성 혈관 파행, (2) 다른 요인에 기인하지 않는 일시적인 허혈 에피소드, ( 3) 맥박이나 혈압의 새로운 잡음 또는 비대칭, (4) 감염이나 다른 요인이 없는 전신적 특징.

• 생물학적 질병 활동은 다음 특징 중 2개의 존재로 정의됩니다.

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) 피브리노겐>3 g/l 감염 없음.

• 방사선 활동은 다음 특징 중 하나의 존재로 정의됩니다.

  1. 공명 자기 영상에서 벽화 강화를 동반한 동맥벽 비후, (2) PET-스캔에서 동맥 과대사, (3) 3개월 및/또는 6개월에 공명 자기 영상 및/또는 PET-스캔에서 새로운 동맥 병변.

     부분 반응자는 3개 영역 중 2개 영역에서 반응이 있는 환자로 정의되고, 양호 반응자는 3개 영역(임상, 방사선, 생물학적) 모두에서 반응이 있는 환자로 정의됩니다.

     • 임상 반응: (1) 새로운 임상적 특징의 부재 및 (2) 기본 특징의 안정성 또는 소실*

     • 생물학적 반응: 기본 기능이 사라지거나 최소 50% 감소*

     • 방사선학적 반응: (1) 새로운 방사선학적 특징의 부재 및 (2) 기본 특징의 안정성 또는 소실*

       • 이러한 종점 측정은 이상 반응으로 수집되지 않습니다(지정된 기준을 충족하지 않는 한).

     기본 끝점:

     • 주요 종점은 tocilizumab 6개월 후 프레드니손 없이 좋은 응답자의 수입니다.

     보조 종점:

     보조 엔드포인트는 다음을 평가합니다.

     • 3, 6, 12개월에 양호한 반응자 및 부분 반응자의 수,

     • 6개월 동안의 스테로이드 누적 용량에 대한 6개월 tocilizumab 치료의 영향

     • 설문지에 의한 토실리주맙 치료와 관련된 TA 글로벌 활동: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • 임상 반응

     • 생물학적 반응;

     • 방사선학적 반응: 6, 9, 12개월에 PET 및 MRI;

     • 토실리주맙 치료와 관련된 환자의 삶의 질, 삶의 질 설문지: SF-36

     • 관찰 기간 동안 재발하는 시간,
     • 부작용으로서의 안전성.

     안전:

     유럽 ​​SmPC에 따라 Tocilizumab 치료에 대한 치료 표준 모니터링. 연구자는 SAE(심각한 부작용) 및 심각하거나 심각하지 않은 특별 관심 부작용(AESI)을 스폰서인 AP-HP에 즉시 알려야 합니다.

     따라서 임상 결과와 임상 평가, 진단 및/또는 실험실 조사 결과 및 인과 관계에 대한 합리적인 분석을 제공하는 기타 정보가 보고됩니다. 심각한 부작용의 경우 윤리 위원회와 연구 조사관에게 알려야 합니다.

     모든 SAE 및 AESI(심각함 및 심각하지 않음)는 24시간 이내에 Roche에 보고해야 합니다. ACTEMRA(토실리주맙)에 대한 AESI의 범주는 다음과 같습니다. 감염(기회 감염 포함), 심근경색/급성 관상동맥 증후군, 위장관 천공 및 관련 사건, 악성 종양, 아나필락시스/과민 반응, 탈수초 장애, 뇌졸중, 출혈 사건, 간 사건. 조사관은 이러한 AESI 범주 중 하나에 속하는 사건을 식별하기 위해 그들의 임상적 판단을 사용해야 합니다.

     모든 AESI(심각함 및 심각하지 않음)에 대해 후속 정보를 얻기 위해 유도 설문지가 사용됩니다.

     통계 분석 기술 분석의 목적은 후속 조치 동안 다양한 매개변수의 변화를 결정하고 그 중요성을 평가하는 것입니다. 데이터는 연속 변수에 대한 누락된 데이터를 포함하여 표준 편차, 사분위수가 있는 중앙값, 범위가 포함된 수단으로 표시됩니다. 데이터는 정성적 변수에 대한 백분율(95%CI)의 빈도로 표시됩니다.

     카플란 마이어(Kaplan Meier) 추정은 범주형 매개변수의 발생 시간 분석에 사용됩니다(서로 다른 응답: 예/아니오). 다양한 연속 변수의 진화는 ANOVA(무작위 효과) 모델로 분석되며 필요한 경우 정규화될 수 있습니다. 실패한 경우 순위 분석이 수행됩니다. 모든 테스트는 p < 0.05로 중요한 것으로 간주됩니다. "

     관점:

     TA에서 Tocilizumab에 대한 이 첫 번째 연구는 첫 번째 tocilizumab이 완화 및 스테로이드 테이퍼링을 유도한다는 것을 평가할 수 있습니다. 이 연구는 스테로이드 테이퍼링 및 장기 완화를 얻기 위한 병용 요법에 의한 빠른 완화 유도로서 혈관염 치료의 새로운 옵션을 확인할 수 있었습니다.