Účinnost a tolerance tocilizumabu u Takayasu arteritidy (TOCITAKA)

Vědecko-lékařské odůvodnění Takayasuova arteritida (TA) je vaskulitida velkých cév, která postihuje aortu a její primární větve a může vést k arteriální segmentální stenóze, okluzi a/nebo tvorbě aneurismu. Symptomy jsou buď nespecifické a odrážejí systémový zánět, nebo souvisí s vaskulárním poraněním a indukovanou orgánovou ischemií. Přestože mnoho pacientů reaguje na glukokortikoidy, relapsy nebo závislost na steroidech mohou vyžadovat použití kombinované terapie. Azathioprin (2 mg/kg/den) a metotrexát (20-25 mg/týden) byly použity u pacientů s TA a mohou navodit remisi onemocnění a zabránit rozvoji nových arteriálních lézí. U většiny pacientů může být vyžadováno přidání dalších imunosupresivních látek ke glukokortikoidům. Zobrazování magnetickou rezonancí představuje zajímavé neinvazivní zobrazení pro posouzení arteriálních změn během sledování.

Patogeneze TA zahrnuje poškození cév zprostředkované T-buňkami, přirozenými zabíječskými buňkami, y5-T buňkami a makrofágy. Infiltráty T-buněk a makrofágů přispívají k tvorbě granulomů a obrovských buněk a produkují IFNy, které stimulují produkci prozánětlivých cytokinů. Sekrece prozánětlivých cytokinů, včetně TNFa a IL-6, se podílí na vaskulárním zánětu a poranění u TA.

Ve světle těchto údajů několik studií uvedlo účinnost inhibitorů TNFα u TA, ale k dispozici je pouze jedna observační studie 15 případů a několik kazuistik. Vyšetřovatelé uvedli francouzskou multicentrickou zkušenost s infliximabem v TA. V této kohortě 15 francouzských pacientů s TA refrakterních na jiná imunosupresiva s více než 20 mg prednisonu denně umožnil infliximab kromě účinku šetřícího steroidy významné zlepšení klinických i biologických vlastností. Kromě toho byla pozoruhodná časná odpověď, protože klinické, biologické remise a steroidy šetřících pacientů bylo dosaženo během 3 měsíců u pacientů s TA refrakterními zkoušejícími.

Na důležitost cílení prozánětlivých cytokinů u TA nedávno upozornila zpráva o účinnosti humanizované protilátky proti receptoru IL6 (tocilizumab). Podobně jako u inhibitorů TNF-a bylo zaznamenáno dramatické a rychlé zlepšení klinických projevů a laboratorních parametrů. Tato časná reakce i u dlouhotrvajícího onemocnění TA, jak bylo také uvedeno ve studii výzkumníků a v předchozích zprávách, podporuje použití terapií cílených na cytokiny u TA.

Stejně jako ostatní imunosupresiva v TA byly inhibitory TNF-α a tocilizumab používány převážně u refrakterního onemocnění TA, a proto jejich přínosy jako možnosti léčby první volby, zejména s ohledem na jejich steroidy šetřící účinek a v prevenci relapsů, nemohly být posouzen.

V nedávné době bylo u těžké a recidivující vaskulitidy spojené s ANCA použití počáteční bioterapie rituximabem dostatečné k navození remise a umožnění úplného snížení dávky glukokortikoidů po 6 měsících, ve srovnání s konvenčním režimem na bázi cyklofosfamidu.

Vzhledem k omezeným možnostem léčby a počtu TA může být nezbytná multicentrická studie, která by se zabývala přínosy léčby tocilizumabem první linie při navození remise a jako strategie šetřící steroidy.

Hypotéza:

• Léčba tocilizumabem první linie po dobu 6 měsíců by mohla umožnit rychlé snižování steroidů a navození remise u TA.

Primární cíl:

• Hodnocení počtu dobrých respondérů bez prednisonu po 6měsíční léčbě tocilizumabem

Sekundární cíle:

• Vliv 6měsíční léčby tocilizumabem na indukci částečných a dobrých respondérů ve 3., 6. a 12. měsíci
• Vliv 6měsíční léčby tocilizumabem na kumulativní dávku steroidů během 6 měsíců
• Vyhodnoťte globální aktivitu TA spojenou s léčbou tocilizumabem pomocí dotazníků: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Vyhodnoťte radiologickou odpověď: PET a MRI po 6, 9 a 12 měsících
• Vyhodnoťte biologickou odpověď
• Vyhodnoťte klinickou odpověď
• Zhodnoťte kvalitu života pacientů spojenou s léčbou tocilizumabem pomocí dotazníků kvality života: SF-36
• Určete dobu do opakování během období pozorování 12 měsíců
• Bezpečnost jako nežádoucí příhody.

Počet předmětů:

• Počet pacientů bude 15 pacientů s aktivní TA, protože tento protokol je nekomparativní pilotní studií.
• Byl vybrán počet 15 pacientů, protože u tohoto vzácného onemocnění 2 nejdůležitější studie s antagonisty TNFalfa zahrnovaly 15 subjektů. V těchto studiích bylo dosaženo úplné nebo částečné odpovědi u téměř 70 % pacientů, ale týkaly se pacientů refrakterních. Pokud jde o tocilizumab, jsou k dispozici pouze kazuistiky a všechny ukazují velkolepé zlepšení a 100% klinické, biologické a radiologické zlepšení a odpověď se zdá být lepší než na antagonisty TNFalfa. Vyšetřovatelé tedy vypočítali alespoň 50 % odpovědi s tocilizumabem první linie, který by mohl snížit dávky steroidů po 6 měsících, s přesností ± 25 % s počtem zahrnutých pacientů.

Studijní hodnocení:

• Pacienti podstoupí screeningovou návštěvu a inkluzní návštěvu a budou hodnoceni ve 4., 8., 12., 24., 36., 48., 60., 72. týdnu.

Délka léčby na subjekt/pacienta:

• 18 měsíců zahrnujících 6 měsíců léčby a 12 měsíců následného sledování

Délka zkušebního náboru:

• 24 měsíců

Definice aktivity a odpovědi na léčbu:

• Aktivní onemocnění je definováno jako přítomnost aktivity alespoň v 1 ze 3 domén (klinické, biologické a/nebo radiologické)

Definice činností:

• Klinická aktivita onemocnění je definována, pokud pacient vykazoval jeden z následujících znaků: (1) nový nástup a/nebo zhoršení karotodynie, bolest nad jinými velkými cévami nebo ischemická vaskulární klaudikace, (2) přechodné ischemické epizody, které nejsou připisovány jiným faktorům, ( 3) nový bruit nebo asymetrie v pulzech nebo krevním tlaku, (4) systémové rysy v nepřítomnosti infekce nebo jiných faktorů.

• Biologická aktivita onemocnění je definována přítomností 2 z následujících znaků:

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogen>3 g/l bez jakékoli infekce.

• Radiologická aktivita je definována jako přítomnost jednoho z následujících znaků:

  1. ztluštění arteriální stěny se zesílením stěny při rezonančním magnetickém zobrazování, (2) arteriální hypermetabolismus na PET-scan, (3) nové arteriální léze na rezonančním magnetickém zobrazování a/nebo PET-scan ve 3. a/nebo 6. měsíci.

     Částečný respondér je definován jako pacient s odpovědí ve 2 ze 3 domén, Dobrý respondér je definován jako pacient jako pacient s odpovědí ve všech 3 doménách (klinické, radiologické, biologické).

     • Klinická odpověď: (1) nepřítomnost nových klinických příznaků a (2) stabilita nebo vymizení základních příznaků*

     • Biologická odpověď: vymizení základních rysů nebo alespoň 50% pokles*

     • Radiologická odpověď: (1) nepřítomnost nových radiologických rysů a (2) stabilita nebo vymizení základních rysů*

       • Tyto ukazatele jako koncové body se neshromažďují jako nežádoucí příhody (pokud nesplňují specifikovaná kritéria).

     Primární koncový bod:

     • Hlavním cílovým parametrem bude počet dobrých respondérů bez prednisonu po 6 měsících podávání tocilizumabu.

     Sekundární koncové body:

     Sekundární koncové body budou posuzovat:

     • počet dobrých a částečných respondentů ve 3, 6, 12 měsících,

     • vliv 6měsíční léčby tocilizumabem na kumulativní dávku steroidu během 6 měsíců

     • Globální aktivita TA spojená s léčbou tocilizumabem podle dotazníků: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • klinická odpověď

     • biologická odpověď;

     • radiologická odpověď: PET a MRI v 6, 9 a 12 měsících;

     • kvalita života pacientů spojená s léčbou tocilizumabem podle dotazníků kvality života: SF-36

     • čas do opakování během pozorovacího období,
     • bezpečnost jako nežádoucí příhody.

     Bezpečnost:

     Monitorování standardu péče o léčbu tocilizumabem podle evropského SmPC. Zkoušející musí okamžitě informovat zadavatele, AP-HP o závažných nežádoucích příhodách (SAE) a závažných a nezávažných nežádoucích příhodách zvláštního zájmu (AESI).

     Proto budou hlášeny klinický výsledek a výsledky jakýchkoli klinických hodnocení a diagnostických a/nebo laboratorních vyšetření a jakékoli další informace poskytující přiměřenou analýzu kauzálního vztahu. V případě závažných nežádoucích účinků musí být informována etická komise a výzkumní pracovníci.

     Všechny SAE a AESI (závažné i nezávažné) je třeba nahlásit společnosti Roche do 24 hodin. Pro ACTEMRA (Tocilizumab) byly identifikovány kategorie AESI: infekce (včetně oportunních infekcí), infarkt myokardu/akutní koronární syndrom, gastrointestinální perforace a související příhody, malignity, anafylaxe/reakce z přecitlivělosti, demyelinizační poruchy, mrtvice, krvácivé příhody, jaterní příhody. Zkoušející by měli použít svůj klinický úsudek k identifikaci událostí spadajících do kterékoli z těchto kategorií AESI.

     U všech AESI (vážných i nezávažných) budou k získání následných informací použity řízené dotazníky.

     Statistické analýzy Cílem deskriptivní analýzy bude určit variace různých parametrů v průběhu sledování a vyhodnotit jejich důležitost. Data budou prezentována jako průměry se směrodatnými odchylkami, mediány s interkvartily, rozsahy včetně chybějících dat pro spojité proměnné. Data budou prezentována jako četnosti s procenty (95 % CI) pro kvalitativní proměnné.

     Kaplan Meierův odhad bude použit pro analýzu doby do výskytu kategoriálních parametrů (různá odpověď: ano/ne). Vývoj různých spojitých proměnných bude analyzován pomocí modelu ANOVA (náhodný efekt) a může být v případě potřeby normalizován. V případě neúspěchu budou provedeny analýzy pořadí. Všechny testy budou považovány za významné s p < 0,05. "

     Perspektivy:

     Tato první studie tocilizumabu v TA mohla posoudit, že tocilizumab první linie indukuje remisi a snižování dávky steroidů. Tato studie by mohla zjistit novou možnost léčby vaskulitidy, jako je rychlé navození remise kombinovanou terapií k dosažení steroidního snižování a dlouhodobé remise.