Efficacité et tolérance du tocilizumab dans l'artérite de Takayasu (TOCITAKA)

Justification scientifique/médicale L'artérite de Takayasu (AT) est une vascularite des gros vaisseaux qui affecte l'aorte et ses branches primaires et peut entraîner une sténose segmentaire artérielle, une occlusion et/ou la formation d'un anévrisme. Les symptômes sont soit non spécifiques et reflètent une inflammation systémique, soit liés à une lésion vasculaire et à une ischémie organique induite. Même si de nombreux patients répondent aux glucocorticoïdes, les rechutes ou la dépendance aux stéroïdes peuvent nécessiter l'utilisation d'une thérapie combinée. L'azathioprine (2 mg/kg/jour) et le méthotrexate (20-25 mg/semaine) ont été utilisés chez des patients atteints d'AT et peuvent induire une rémission de la maladie et prévenir le développement de nouvelles lésions artérielles. L'ajout d'autres agents immunosuppresseurs aux glucocorticoïdes pourrait être nécessaire chez la majorité des patients. L'imagerie par résonance magnétique constitue une imagerie non invasive intéressante pour évaluer les modifications artérielles au cours du suivi.

La pathogenèse de l'AT comprend les lésions vasculaires médiées par les cellules T, les cellules tueuses naturelles, les cellules γδ-T et les macrophages. Les infiltrats de lymphocytes T et de macrophages contribuent à la formation de granulomes et de cellules géantes, et produisent de l'IFNγ qui stimule la production de cytokines pro-inflammatoires. La sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, dont le TNFα et l'IL-6, est impliquée dans l'inflammation et les lésions vasculaires de l'AT.

Au vu de ces données, plusieurs études ont rapporté l'efficacité des anti-TNFα dans l'AT, mais seule une étude observationnelle de 15 cas et quelques cas-reportages sont disponibles. Les investigateurs ont rapporté l'expérience multicentrique française sur l'infliximab dans l'AT. Dans cette cohorte de 15 patients français AT réfractaires aux autres agents immunosuppresseurs avec plus de 20 mg de prednisone par jour, l'infliximab a permis une amélioration significative des caractéristiques cliniques et biologiques, en plus d'avoir un effet d'épargne des stéroïdes. En outre, la réponse précoce était notable, puisque la rémission clinique, biologique et l'épargne des stéroïdes ont été obtenues dans les 3 mois chez les patients TA réfractaires de l'investigateur.

L'importance du ciblage des cytokines pro-inflammatoires dans l'AT a été récemment soulevée par le rapport sur l'efficacité de l'anticorps humanisé anti-récepteur de l'IL6 (tocilizumab). Comme pour les inhibiteurs du TNF-α, une amélioration spectaculaire et rapide des manifestations cliniques et des paramètres de laboratoire a été notée. Cette réponse précoce même dans la maladie de longue date de l'AT, comme également noté dans l'étude des chercheurs et dans les rapports précédents, soutient l'utilisation de thérapies ciblant les cytokines dans l'AT.

Comme d'autres agents immunosuppresseurs dans l'AT, les inhibiteurs du TNF-α et le tocilizumab étaient principalement utilisés dans l'AT réfractaire, et donc ses avantages en tant qu'option de traitement de première ligne, en particulier en ce qui concerne leur effet d'épargne des stéroïdes et dans la prévention des rechutes, ne pouvaient pas être évalué.

Récemment, dans les vascularites sévères et récidivantes associées aux ANCA, l'utilisation d'une biothérapie initiale par rituximab a été suffisante pour induire une rémission et permettre une diminution complète des glucocorticoïdes à 6 mois, comparativement au schéma conventionnel à base de cyclophosphamide.

Compte tenu des options de traitement limitées et du nombre d'AT, un essai multicentrique peut être nécessaire pour évaluer les avantages du traitement de première intention par le tocilizumab dans l'induction de la rémission et comme stratégie d'épargne des stéroïdes.

Hypothèse:

• Un traitement de première intention par le tocilizumab pendant 6 mois pourrait permettre une diminution rapide de la corticothérapie et l'induction d'une rémission dans l'AT.

Objectif principal:

• Évaluation du nombre de bons répondeurs sans prednisone après 6 mois de traitement par tocilizumab

Objectifs secondaires :

• Influence du traitement par tocilizumab pendant 6 mois sur l'induction de répondeurs partiels et bons à 3, 6 et 12 mois
• Influence d'un traitement de 6 mois par tocilizumab sur la dose cumulée de stéroïdes pendant 6 mois
• Evaluer l'activité globale TA associée au traitement par tocilizumab, par les questionnaires : BVAS, PGO, Dei-Tak
• Evaluer la réponse radiologique : TEP et IRM à 6, 9 et 12 mois
• Évaluer la réponse biologique
• Évaluer la réponse clinique
• Evaluer la qualité de vie des patients associée au traitement par tocilizumab, par les questionnaires de qualité de vie : SF-36
• Déterminer le temps de récidive pendant la période d'observation de 12 mois
• Sécurité en tant qu'événements indésirables.

Nombre de sujets :

• Le nombre de patients sera de 15 patients avec AT active, car ce protocole est une étude pilote non comparative.
• Un nombre de 15 patients a été retenu, car dans cette maladie rare les 2 études les plus importantes avec les anti-TNFalpha incluaient 15 sujets. Dans ces études, une réponse complète ou partielle a été obtenue chez près de 70 % des patients, mais concernait des patients réfractaires. En ce qui concerne le tocilizumab, seuls des rapports de cas sont disponibles et tous démontrent une amélioration spectaculaire et 100% d'amélioration clinique, biologique et radiologique et la réponse semble être meilleure qu'aux anti-TNFalpha. Ainsi, les investigateurs calculent au moins 50% de réponse avec le tocilizumab de première ligne qui pourrait décroître les stéroïdes à 6 mois, avec une précision de ± 25% avec le nombre de patients inclus.

Évaluations d'études :

• Les patients subiront une visite de dépistage et une visite d'inclusion et seront évalués aux semaines 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Durée du traitement par sujet/patient :

• 18 mois comprenant 6 mois de traitement et 12 mois de suivi

Durée du recrutement à l'essai :

• 24mois

Définitions de l'activité et de la réponse au traitement :

• La maladie active est définie comme la présence d'une activité au moins dans 1 des 3 domaines (clinique, biologique et/ou radiologique)

Définition des activités :

• L'activité clinique de la maladie est définie si le patient présentait l'une des caractéristiques suivantes : (1) nouvelle apparition et/ou aggravation d'une carotodynie, douleur sur d'autres gros vaisseaux ou claudication vasculaire ischémique, (2) épisodes ischémiques transitoires non attribués à d'autres facteurs, ( 3) nouveau souffle ou asymétrie des pouls ou de la tension artérielle, (4) caractéristiques systémiques en l'absence d'infection ou d'autres facteurs.

• L'activité biologique de la maladie est définie par la présence de 2 des caractéristiques suivantes :

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogène>3 g/l sans aucune infection.

• L'activité radiologique est définie comme la présence de l'une des caractéristiques suivantes :

  1. épaississement de la paroi artérielle avec rehaussement mural en imagerie magnétique par résonance, (2) hypermétabolisme artériel en TEP-scan, (3) nouvelles lésions artérielles en imagerie magnétique par résonance et/ou TEP-scan à 3 et/ou 6 mois.

     Un répondeur partiel est défini comme un patient avec une réponse dans 2 des 3 domaines, un bon répondeur est défini comme un patient en tant que patient avec une réponse dans les 3 domaines (clinique, radiologique, biologique).

     • Réponse clinique : (1) l'absence de nouvelles caractéristiques cliniques et (2) la stabilité ou la disparition des caractéristiques de base*

     • Réponse biologique : disparition des caractéristiques de base ou diminution d'au moins 50 %*

     • Réponse radiologique : (1) l'absence de nouvelles caractéristiques radiologiques et (2) la stabilité ou la disparition des caractéristiques de base*

       • Ceux-ci, en tant que mesures de paramètres, ne sont pas collectés en tant qu'événements indésirables (sauf s'ils ne répondent pas aux critères spécifiés).

     Critère principal :

     • Le critère principal sera le nombre de bons répondeurs sans prednisone après 6 mois de tocilizumab.

     Critères d'évaluation secondaires :

     Les critères secondaires évalueront :

     • le nombre de bons et partiels répondeurs à 3, 6, 12 mois,

     • influence d'un traitement de 6 mois par le tocilizumab sur la dose cumulée de stéroïdes pendant 6 mois

     • Activité globale TA associée au traitement par tocilizumab, par les questionnaires : BVAS, PGO, Dei-Tak ;

     • la réponse clinique

     • la réponse biologique ;

     • la réponse radiologique : TEP et IRM à 6, 9 et 12 mois ;

     • qualité de vie des patients associée au traitement par tocilizumab, par les questionnaires de qualité de vie : SF-36

     • temps de récidive pendant la période d'observation,
     • la sécurité en tant qu'événements indésirables.

     Sécurité:

     Suivi des normes de soins pour le traitement par Tocilizumab, conformément au RCP européen. Les investigateurs doivent informer immédiatement le promoteur, l'AP-HP, des événements indésirables graves (EIG) et des événements indésirables graves et non graves d'intérêt particulier (AESI).

     Le résultat clinique et les résultats de toutes les évaluations cliniques et des investigations diagnostiques et/ou de laboratoire et toute autre information fournissant une analyse raisonnable de la relation causale seront donc rapportés. Pour les effets indésirables graves, le comité d'éthique et les investigateurs de la recherche doivent être informés.

     Tous les SAE et AESI (graves et non graves) doivent être signalés à Roche dans les 24 heures. Des catégories d'AESI ont été identifiées pour ACTEMRA (Tocilizumab) : infections (y compris les infections opportunistes), infarctus du myocarde/syndrome coronarien aigu, perforations gastro-intestinales et événements connexes, tumeurs malignes, anaphylaxie/réactions d'hypersensibilité, troubles démyélinisants, accident vasculaire cérébral, événements hémorragiques, événements hépatiques. Les investigateurs doivent utiliser leur jugement clinique pour identifier les événements entrant dans l'une de ces catégories AESI.

     Pour tous les AESI (graves et non graves), des questionnaires guidés seront utilisés pour obtenir des informations de suivi.

     Analyses statistiques L'analyse descriptive aura pour but de déterminer la variation des différents paramètres au cours du suivi et d'évaluer leur importance. Les données seront présentées sous forme de moyennes avec écarts-types, de médianes avec interquartiles, de plages incluant les données manquantes pour les variables continues. Les données seront présentées sous forme de fréquences avec des pourcentages (IC à 95 %) pour les variables qualitatives.

     L'estimation de Kaplan Meier sera utilisée pour l'analyse du temps d'apparition des paramètres catégoriels (pe réponse différente : oui/non). L'évolution des différentes variables continues sera analysée avec le modèle d'ANOVA (effet aléatoire) et pourra être normalisée si nécessaire. En cas d'échec, des analyses de classement seront effectuées. Tous les tests seront considérés comme significatifs avec p < 0,05. "

     Points de vue:

     Cette première étude sur le tocilizumab dans l'AT pourrait évaluer que le tocilizumab en première ligne induisait une rémission et une réduction des stéroïdes. Cette étude pourrait déterminer la nouvelle option de traitement de la vascularite, comme l'induction rapide de la rémission par une thérapie combinée pour obtenir une diminution progressive des stéroïdes et une rémission de longue durée.