Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tocilizumab bei Takayasu-Arteriitis (TOCITAKA)

Wissenschaftliche/medizinische Begründung Die Takayasu-Arteriitis (TA) ist eine Vaskulitis großer Gefäße, die die Aorta und ihre primären Äste betrifft und zu arterieller Segmentstenose, Okklusion und/oder Aneurysmabildung führen kann. Die Symptome sind entweder unspezifisch und spiegeln eine systemische Entzündung wider oder stehen im Zusammenhang mit Gefäßverletzungen und induzierter Organischämie. Auch wenn viele Patienten auf Glukokortikoide ansprechen, können Schübe oder Steroidabhängigkeit die Anwendung einer Kombinationstherapie erforderlich machen. Azathioprin (2 mg/kg/Tag) und Methotrexat (20-25 mg/Woche) wurden bei Patienten mit TA angewendet und können eine Krankheitsremission induzieren und die Entwicklung neuer arterieller Läsionen verhindern. Die Zugabe anderer immunsuppressiver Wirkstoffe zu Glukokortikoiden könnte bei der Mehrzahl der Patienten erforderlich sein. Die Magnetresonanztomographie stellt eine interessante nicht-invasive Bildgebung dar, um arterielle Veränderungen während der Nachsorge zu beurteilen.

Die Pathogenese von TA umfasst eine durch T-Zellen, natürliche Killerzellen, γδ-T-Zellen und Makrophagen vermittelte Gefäßverletzung. Infiltrate von T-Zellen und Makrophagen tragen zur Bildung von Granulomen und Riesenzellen bei und produzieren IFNγ, das die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen stimuliert. Die Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen, einschließlich TNFα und IL-6, ist an vaskulärer Entzündung und Verletzung bei TA beteiligt.

Angesichts dieser Daten haben mehrere Studien über die Wirksamkeit von TNFα-Inhibitoren bei TA berichtet, aber nur eine Beobachtungsstudie mit 15 Fällen und einige wenige Fallberichte sind verfügbar. Die Ermittler haben über die französischen multizentrischen Erfahrungen mit Infliximab bei TA berichtet. In dieser Kohorte von 15 französischen TA-Patienten, die gegenüber anderen Immunsuppressiva mit mehr als 20 mg Prednison täglich refraktär waren, ermöglichte Infliximab eine signifikante Verbesserung sowohl der klinischen als auch der biologischen Merkmale, zusätzlich zu einer steroidsparenden Wirkung. Darüber hinaus war das frühe Ansprechen bemerkenswert, da bei den Patienten mit refraktärer TA innerhalb von 3 Monaten eine klinische, biologische Remission und eine Steroideinsparung erreicht wurden.

Die Bedeutung der Ausrichtung auf entzündungsfördernde Zytokine bei TA wurde kürzlich durch den Bericht über die Wirksamkeit des humanisierten Anti-IL6-Rezeptor-Antikörpers (Tocilizumab) hervorgehoben. Ähnlich wie bei TNF-α-Inhibitoren wurde eine dramatische und schnelle Verbesserung der klinischen Manifestationen und der Laborparameter festgestellt. Dieses frühe Ansprechen selbst bei lang andauernder TA-Erkrankung, wie auch in der Studie der Prüfärzte und in früheren Berichten festgestellt, unterstützt den Einsatz von Zytokin-gerichteten Therapien bei TA.

Wie andere Immunsuppressiva bei TA wurden TNF-α-Hemmer und Tocilizumab hauptsächlich bei refraktärer TA-Erkrankung eingesetzt und konnten daher ihre Vorteile als Erstlinienbehandlungsoption, insbesondere im Hinblick auf ihre steroidsparende Wirkung und bei der Prävention von Rückfällen, nicht nutzen beurteilt werden.

Kürzlich war bei schwerer und rezidivierender ANCA-assoziierter Vaskulitis die Anwendung einer anfänglichen Biotherapie mit Rituximab ausreichend, um eine Remission zu induzieren und eine vollständig ausschleichende Glukokortikoidgabe nach 6 Monaten zu ermöglichen, verglichen mit dem konventionellen Regime auf Cyclophosphamidbasis.

Angesichts der begrenzten Behandlungsoptionen und der Anzahl von TA kann eine multizentrische Studie erforderlich sein, um die Vorteile einer Erstlinienbehandlung mit Tocilizumab bei der Induktion einer Remission und als Steroid-sparende Strategie zu untersuchen.

Hypothese:

• Eine First-Line-Behandlung mit Tocilizumab über 6 Monate könnte ein rasches Ausschleichen der Steroide und eine Induktion einer Remission bei TA ermöglichen.

Hauptziel:

• Auswertung der Anzahl der Patienten mit gutem Ansprechen ohne Prednison nach 6-monatiger Behandlung mit Tocilizumab

Sekundäre Ziele:

• Einfluss einer 6-monatigen Behandlung mit Tocilizumab auf die Induktion von partiellen und guten Respondern nach 3, 6 und 12 Monaten
• Einfluss einer 6-monatigen Behandlung mit Tocilizumab auf die kumulative Dosis von Steroiden während 6 Monaten
• Bewerten Sie die globale TA-Aktivität im Zusammenhang mit der Tocilizumab-Behandlung anhand der Fragebögen: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Bewertung der radiologischen Reaktion: PET und MRT nach 6, 9 und 12 Monaten
• Bewerten Sie die biologische Reaktion
• Bewerten Sie das klinische Ansprechen
• Bewerten Sie die Lebensqualität der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tocilizumab anhand der Fragebögen zur Lebensqualität: SF-36
• Bestimmen Sie die Zeit bis zum Rezidiv während des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten
• Sicherheit als unerwünschte Ereignisse.

Anzahl der Fächer:

• Die Anzahl der Patienten beträgt 15 Patienten mit aktiver TA, da dieses Protokoll eine nicht vergleichende Pilotstudie ist.
• Es wurde eine Anzahl von 15 Patienten ausgewählt, da bei dieser seltenen Erkrankung die 2 wichtigsten Studien mit TNFalpha-Antagonisten 15 Probanden umfassten. In diesen Studien wurde bei fast 70 % der Patienten ein vollständiges oder teilweises Ansprechen erzielt, betraf jedoch refraktäre Patienten. In Bezug auf Tocilizumab sind nur Fallberichte verfügbar und alle zeigen eine spektakuläre Verbesserung und 100 % klinische, biologische und radiologische Verbesserung, und das Ansprechen scheint besser zu sein als bei TNFalpha-Antagonisten. Daher berechneten die Prüfärzte mindestens 50 % des Ansprechens mit Tocilizumab der ersten Wahl, das Steroide nach 6 Monaten ausschleichen könnte, mit einer Genauigkeit von ± 25 % bei der Anzahl der eingeschlossenen Patienten.

Studienbewertungen:

• Die Patienten werden einem Screening-Besuch und einem Einschlussbesuch unterzogen und in den Wochen 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72 beurteilt.

Behandlungsdauer pro Proband/Patient:

• 18 Monate, bestehend aus 6 Monaten Behandlung und 12 Monaten Nachsorge

Dauer der Proberekrutierung:

• 24 Monate

Definitionen von Aktivität und Ansprechen auf die Behandlung:

• Aktive Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein von Aktivität in mindestens einem von drei Bereichen (klinisch, biologisch und/oder radiologisch).

Definition der Aktivitäten:

• Klinische Krankheitsaktivität ist definiert, wenn der Patient eines der folgenden Merkmale aufweist: (1) Neubeginn und/oder Verschlimmerung der Carotodynie, Schmerzen über anderen großen Gefäßen oder ischämische Gefäßhindernis, (2) vorübergehende ischämische Episoden, die nicht auf andere Faktoren zurückzuführen sind, ( 3) neues Blut oder Asymmetrie in Puls oder Blutdruck, (4) systemische Merkmale in Abwesenheit einer Infektion oder anderer Faktoren.

• Die biologische Krankheitsaktivität wird durch das Vorhandensein von 2 der folgenden Merkmale definiert:

  (1) VS > 30 mm/h, (2) CRP > 10 mg/l, (3) Fibrinogen > 3 g/l ohne jegliche Infektion.

• Radiologische Aktivität ist definiert als das Vorhandensein eines der folgenden Merkmale:

  1. Arterienwandverdickung mit Wandverstärkung in der Magnetresonanztomographie, (2) arterieller Hypermetabolismus im PET-Scan, (3) neue arterielle Läsionen in der Magnetresonanztomographie und/oder PET-Scan nach 3 und/oder 6 Monaten.

     Partial Responder ist definiert als Patient mit Ansprechen in 2 von 3 Bereichen, Good Responder ist definiert als Patient als Patient mit Ansprechen in allen 3 Bereichen (klinisch, radiologisch, biologisch).

     • Klinisches Ansprechen: (1) Fehlen neuer klinischer Merkmale und (2) Stabilität oder Verschwinden von Ausgangsmerkmalen*

     • Biologische Reaktion: Verschwinden der Ausgangsmerkmale oder mindestens 50 %ige Abnahme*

     • Radiologisches Ansprechen: (1) das Fehlen neuer radiologischer Merkmale und (2) Stabilität oder Verschwinden von Ausgangsmerkmalen*

       • Diese als Endpunktmaße werden nicht als unerwünschte Ereignisse erfasst (es sei denn, sie erfüllen nicht die angegebenen Kriterien).

     Primärer Endpunkt:

     • Der Hauptendpunkt ist die Anzahl der Patienten mit gutem Ansprechen ohne Prednison nach 6 Monaten Tocilizumab.

     Sekundäre Endpunkte:

     Die sekundären Endpunkte bewerten:

     • die Anzahl der guten und partiellen Responder nach 3, 6, 12 Monaten,

     • Einfluss einer 6-monatigen Behandlung mit Tocilizumab auf die kumulative Steroiddosis während 6 Monaten

     • Globale TA-Aktivität im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tocilizumab, laut Fragebögen: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • das klinische Ansprechen

     • die biologische Reaktion;

     • das radiologische Ansprechen: PET und MRT nach 6, 9 und 12 Monaten;

     • Lebensqualität der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung mit Tocilizumab anhand der Fragebögen zur Lebensqualität: SF-36

     • Zeit bis zum Wiederauftreten während des Beobachtungszeitraums,
     • Sicherheit als unerwünschte Ereignisse.

     Sicherheit:

     Überwachung des Behandlungsstandards für die Behandlung mit Tocilizumab gemäß der europäischen Fachinformation. Prüfer müssen den Sponsor, AP-HP, unverzüglich über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) und schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESI) informieren.

     Das klinische Ergebnis und die Ergebnisse aller klinischen Bewertungen und diagnostischen und/oder Laboruntersuchungen sowie alle anderen Informationen, die eine angemessene Analyse des kausalen Zusammenhangs ermöglichen, werden daher gemeldet. Bei schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen müssen die Ethikkommission und die Prüfärzte informiert werden.

     Alle SAE und AESI (schwerwiegend und nicht schwerwiegend) müssen Roche innerhalb von 24 Stunden gemeldet werden. Für ACTEMRA (Tocilizumab) wurden AESI-Kategorien identifiziert: Infektionen (einschließlich opportunistischer Infektionen), Myokardinfarkt/akutes Koronarsyndrom, Magen-Darm-Perforationen und verwandte Ereignisse, bösartige Erkrankungen, Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen, demyelinisierende Erkrankungen, Schlaganfall, Blutungsereignisse, hepatische Ereignisse. Die Prüfärzte sollten ihr klinisches Urteilsvermögen einsetzen, um Ereignisse zu identifizieren, die in eine dieser AESI-Kategorien fallen.

     Für alle AESI (schwerwiegend und nicht schwerwiegend) werden geführte Fragebögen verwendet, um Folgeinformationen zu erhalten.

     Statistische Analysen Das Ziel der deskriptiven Analyse besteht darin, die Variation der verschiedenen Parameter während der Nachsorge zu bestimmen und ihre Bedeutung zu bewerten. Die Daten werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen, Mediane mit Interquartilen, Spannweiten einschließlich der fehlenden Daten für stetige Variablen dargestellt. Die Daten werden als Häufigkeiten mit Prozentsätzen (95 % KI) für qualitative Variablen dargestellt.

     Die Kaplan-Meier-Schätzung wird für die Analyse der Zeit bis zum Auftreten kategorialer Parameter verwendet (z. B. unterschiedliche Antwort: ja/nein). Die Entwicklung der verschiedenen kontinuierlichen Variablen wird mit dem Modell der ANOVA (Zufallseffekt) analysiert und könnte bei Bedarf normalisiert werden. Im Fehlerfall werden Ranganalysen durchgeführt. Alle Tests werden mit p < 0,05 als signifikant betrachtet. "

     Perspektiven:

     Diese erste Studie mit Tocilizumab bei TA konnte beurteilen, dass die Tocilizumab-Erstlinientherapie eine Remission und ein Ausschleichen der Steroide induziert. Diese Studie konnte die neue Behandlungsoption der Vaskulitis als rasche Remissionsinduktion durch Kombinationstherapie zur Erzielung einer Steroidausschleichung und langanhaltenden Remission ermitteln.