Efficacia e tolleranza del tocilizumab nell'arterite di Takayasu (TOCITAKA)

Razionale medico-scientifico L'arterite di Takayasu (TA) è una vasculite dei grossi vasi che colpisce l'aorta ei suoi rami primari e può portare a stenosi segmentale arteriosa, occlusione e/o formazione di aneurismi. I sintomi sono aspecifici e riflettono un'infiammazione sistemica o sono correlati a lesioni vascolari e ischemia d'organo indotta. Anche se molti pazienti rispondono ai glucocorticoidi, le ricadute o la dipendenza da steroidi possono richiedere l'uso della terapia di combinazione. L'azatioprina (2 mg/kg/giorno) e il metotrexato (20-25 mg/settimana) sono stati utilizzati in pazienti con TA e possono indurre la remissione della malattia e prevenire lo sviluppo di nuove lesioni arteriose. Nella maggior parte dei pazienti potrebbe essere necessaria l'aggiunta di altri agenti immunosoppressori ai glucocorticoidi. La risonanza magnetica costituisce un interessante imaging non invasivo per valutare i cambiamenti arteriosi durante il follow-up.

La patogenesi dell'AT include lesioni vascolari mediate da cellule T, cellule natural killer, cellule γδ-T e macrofagi. Gli infiltrati di cellule T e macrofagi contribuiscono alla formazione di granulomi e cellule giganti e producono IFNγ che stimola la produzione di citochine pro-infiammatorie. La secrezione di citochine pro-infiammatorie, tra cui TNFa e IL-6, è implicata nell'infiammazione vascolare e nel danno nell'AT.

Alla luce di questi dati, diversi studi hanno riportato l'efficacia degli inibitori del TNFα nell'AT, ma sono disponibili solo uno studio osservazionale su 15 casi e pochi case-report. I ricercatori hanno riportato l'esperienza multicentrica francese su infliximab in TA. In questa coorte di 15 pazienti francesi con TA refrattari ad altri agenti immunosoppressori con più di 20 mg di prednisone al giorno, infliximab ha consentito un miglioramento significativo delle caratteristiche cliniche e biologiche, oltre ad avere un effetto di risparmio di steroidi. Inoltre, la risposta precoce è stata notevole, dal momento che la remissione clinica, biologica e il risparmio di steroidi sono stati raggiunti entro 3 mesi nei pazienti refrattari con AT dei ricercatori.

L'importanza di mirare alle citochine pro-infiammatorie nell'AT è stata recentemente sollevata dal rapporto sull'efficacia dell'anticorpo umanizzato anti-recettore IL6 (tocilizumab). Analogamente agli inibitori del TNF-α, è stato notato un notevole e rapido miglioramento delle manifestazioni cliniche e dei parametri di laboratorio. Questa risposta precoce anche nella malattia AT di lunga data, come notato anche nello studio dei ricercatori e in rapporti precedenti, supporta l'uso di terapie mirate alle citochine nell'AT.

Come altri agenti immunosoppressori nell'AT, gli inibitori del TNF-α e il tocilizumab sono stati utilizzati principalmente nella malattia AT refrattaria, e quindi i suoi benefici come opzione terapeutica di prima linea, in particolare per quanto riguarda il loro effetto di risparmio di steroidi e nella prevenzione delle ricadute, non potevano essere valutato.

Recentemente, nella vasculite associata ad ANCA grave e recidivante, l'uso della bioterapia iniziale con rituximab è stato sufficiente per indurre la remissione e consentire una riduzione completa dei glucocorticoidi a 6 mesi, rispetto al regime convenzionale a base di ciclofosfamide.

Date le opzioni terapeutiche limitate e il numero di TA, potrebbe essere necessario uno studio multicentrico per affrontare i vantaggi del trattamento di prima linea con tocilizumab nell'indurre la remissione e come strategia di risparmio di steroidi.

Ipotesi:

• Il trattamento di prima linea con tocilizumab per 6 mesi potrebbe consentire una rapida riduzione degli steroidi e l'induzione della remissione nell'AT.

Obiettivo primario:

• Valutazione del numero di buoni responder senza prednisone dopo 6 mesi di trattamento con tocilizumab

Obiettivi secondari:

• Influenza del trattamento con tocilizumab di 6 mesi sull'induzione di responder parziali e buoni a 3, 6 e 12 mesi
• Influenza del trattamento con tocilizumab di 6 mesi sulla dose cumulativa di steroidi durante 6 mesi
• Valutare l'attività globale di TA associata al trattamento con tocilizumab, mediante i questionari: BVAS, PGO, Dei-Tak
• Valutare la risposta radiologica: PET e RM a 6, 9 e 12 mesi
• Valutare la risposta biologica
• Valutare la risposta clinica
• Valutare la qualità della vita dei pazienti associata al trattamento con tocilizumab, mediante questionari sulla qualità della vita: SF-36
• Determinare il tempo di recidiva durante il periodo di osservazione di 12 mesi
• Sicurezza come eventi avversi.

Numero di soggetti:

• Il numero di pazienti sarà di 15 pazienti con TA attiva, poiché questo protocollo è uno studio pilota non comparativo.
• È stato scelto un numero di 15 pazienti, poiché in questa malattia rara i 2 studi più importanti con gli antagonisti del TNF-alfa includevano 15 soggetti. In questi studi è stata ottenuta una risposta completa o parziale in quasi il 70% dei pazienti, ma riguardava i pazienti refrattari. Per quanto riguarda tocilizumab, sono disponibili solo case report e tutti dimostrano un miglioramento spettacolare e un miglioramento clinico, biologico e radiologico del 100% e la risposta sembra essere migliore rispetto agli antagonisti del TNFalfa. Pertanto, i ricercatori calcolano almeno il 50% della risposta con tocilizumab di prima linea che potrebbe ridurre gradualmente gli steroidi a 6 mesi, con una precisione del ± 25% rispetto al numero di pazienti inclusi.

Valutazioni dello studio:

• I pazienti saranno sottoposti a una visita di screening e una visita di inclusione e saranno valutati alle settimane 4, 8, 12, 24, 36, 48, 60, 72.

Durata del Trattamento per soggetto/paziente:

• 18 mesi comprendenti 6 mesi di trattamento e 12 mesi di follow-up

Durata del reclutamento di prova:

• 24 mesi

Definizioni di attività e risposta al trattamento:

• La malattia attiva è definita come la presenza di attività in almeno 1 dei 3 domini (clinico, biologico e/o radiologico)

Definizione delle attività:

• L'attività clinica della malattia è definita se il paziente presenta una delle seguenti caratteristiche: (1) nuova insorgenza e/o aggravamento di carotodinia, dolore su altri grossi vasi o claudicatio vascolare ischemica, (2) episodi ischemici transitori non attribuiti ad altri fattori, ( 3) nuovo soffio o asimmetria nelle pulsazioni o nella pressione sanguigna, (4) caratteristiche sistemiche in assenza di infezione o altri fattori.

• L'attività biologica della malattia è definita dalla presenza di 2 delle seguenti caratteristiche:

  (1) VS>30 mm/h, (2) CRP>10 mg/l, (3) fibrinogeno>3 g/l senza alcuna infezione.

• L'attività radiologica è definita come la presenza di una delle seguenti caratteristiche:

  1. ispessimento della parete arteriosa con enhancement murale alla risonanza magnetica, (2) ipermetabolismo arterioso alla PET-scan, (3) nuove lesioni arteriose alla risonanza magnetica e/o alla PET-scan a 3 e/o 6 mesi.

     Il responder parziale è definito come paziente con risposta in 2 su 3 domini, il Good responder è definito come paziente come paziente con risposta in tutti e 3 i domini (clinico, radiologico, biologico).

     • Risposta clinica: (1) assenza di nuove caratteristiche cliniche e (2) stabilità o scomparsa delle caratteristiche basali*

     • Risposta biologica: scomparsa delle caratteristiche basali o riduzione di almeno il 50%*

     • Risposta radiologica: (1) assenza di nuove caratteristiche radiologiche e (2) stabilità o scomparsa delle caratteristiche basali*

       • Questi come misure di endpoint non vengono raccolti come eventi avversi (a meno che non soddisfino i criteri specificati).

     Endpoint primario:

     • L'endpoint principale sarà il numero di buoni responder senza prednisone dopo 6 mesi di tocilizumab.

     Endpoint secondari:

     Gli endpoint secondari valuteranno:

     • il numero di risposte buone e parziali a 3, 6, 12 mesi,

     • influenza del trattamento di 6 mesi con tocilizumab sulla dose cumulativa di steroidi durante 6 mesi

     • Attività globale di TA associata al trattamento con tocilizumab, dai questionari: BVAS, PGO, Dei-Tak;

     • la risposta clinica

     • la risposta biologica;

     • la risposta radiologica: PET e RM a 6, 9 e 12 mesi;

     • qualità della vita dei pazienti associata al trattamento con tocilizumab, mediante questionari sulla qualità della vita: SF-36

     • tempo di recidiva durante il periodo di osservazione,
     • sicurezza come eventi avversi.

     Sicurezza:

     Monitoraggio dello standard di cura per il trattamento con Tocilizumab, come da RCP europeo. Gli investigatori devono informare immediatamente lo sponsor, AP-HP degli eventi avversi gravi (SAE) e degli eventi avversi gravi e non gravi di interesse speciale (AESI).

     Verranno pertanto riportati l'esito clinico ei risultati di eventuali valutazioni cliniche e indagini diagnostiche e/o di laboratorio e ogni altra informazione che fornisca una ragionevole analisi del nesso di causalità. Per gravi effetti avversi il comitato etico e gli investigatori della ricerca devono essere informati.

     Tutti i SAE e AESI (gravi e non gravi) devono essere segnalati a Roche entro 24 ore. Sono state identificate categorie di AESI per ACTEMRA (Tocilizumab): infezioni (comprese le infezioni opportunistiche), infarto del miocardio/sindrome coronarica acuta, perforazioni gastrointestinali ed eventi correlati, tumori maligni, anafilassi/reazioni di ipersensibilità, disturbi demielinizzanti, ictus, eventi emorragici, eventi epatici. Gli investigatori devono utilizzare il proprio giudizio clinico per identificare gli eventi che rientrano in una di queste categorie AESI.

     Per tutti gli AESI (gravi e non gravi), verranno utilizzati questionari guidati per ottenere informazioni di follow-up.

     Analisi statistiche Lo scopo dell'analisi descrittiva sarà quello di determinare la variazione dei diversi parametri durante il follow-up e di valutarne l'importanza. I dati saranno presentati come medie con deviazioni standard, mediane con interquartili, intervalli che includono i dati mancanti per le variabili continue. I dati saranno presentati come frequenze con percentuali (IC 95%) per le variabili qualitative.

     La stima di Kaplan Meier verrà utilizzata per l'analisi del tempo all'occorrenza dei parametri categoriali (ad es. risposta diversa: sì/no). L'evoluzione delle diverse variabili continue sarà analizzata con il modello di ANOVA (effetto casuale) e potrebbe essere normalizzata se necessario. In caso di fallimento, verranno eseguite analisi di rango. Tutti i test saranno considerati significativi con p < 0,05. "

     Prospettive:

     Questo primo studio su Tocilizumab in TA potrebbe valutare che il tocilizumab in prima linea induce la remissione e la riduzione degli steroidi. Questo studio potrebbe accertare la nuova opzione di trattamento della vasculite, come rapida induzione della remissione mediante terapia di combinazione per ottenere una riduzione graduale degli steroidi e una remissione di lunga durata.