小児および成人の NF1 患者における網状神経線維腫（PN）に対するカボザンチニブ (NF105-CABO)
小児および成人の神経線維腫症 1 型患者における網状神経線維腫に対するカボザンチニブ (XL184) の第 II 相試験
この研究は、「神経線維腫症 1 型 (NF1) と診断され、叢状神経線維腫 (PN) と呼ばれるタイプの腫瘍を有する小児および成人の神経線維腫症 1 型患者における網状神経線維腫に対するカボザンチニブ (XL l84) の第 II 相研究」です。 神経線維腫は、神経を覆う細胞や組織から発生する腫瘍です。 叢状神経線維腫は、外観を損ない、痛みを伴い、生命を脅かす可能性があります。 これらのタイプの腫瘍は、成長が遅く、神経、血管、気道などの身体の重要な構造の近くに位置するため、通常、化学療法、放射線、手術などのほとんどの治療アプローチにうまく反応しません。
主な目的は、MRI スキャンを使用してカボザンチニブ療法で治療された叢状神経線維腫の NFI 患者の奏効率を決定することです。 カボザンチニブに対する客観的な奏効率は、12 サイクル終了時に腫瘍体積が 20% 以上減少した場合と定義されます。
調査の概要
詳細な説明
2 つのコホートがあります。コホート A は 16 歳以上の患者用で、コホート B は 3 ～ 15 歳の患者用です。 コホートAは登録を締め切られていますが、この研究はコホートBの患者に開放されます. この第 II 相非盲検試験では、カボザンチニブ (XL184) で治療された NF1 および叢状神経線維腫の成人および小児が評価されます。 この研究では、臨床診断基準を満たすか、病原性 NF1 変異が特定されている被験者を登録します。 研究対象は、潜在的に生命を脅かす、重要な構造に影響を与える、または痛みやその他の症状により生活の質を著しく損なうと定義された、臨床的に重要な叢状神経線維腫を持っている必要があります。 患者は、MPNST（悪性末梢神経鞘腫瘍）などの悪性腫瘍の疑いのある病変を持ってはならず、疑わしい腫瘍は、研究への登録前に組織病理学によって陰性であることが証明されなければなりません。 コホートAは募集が終了しているため、この研究はコホートB、適格基準を満たす3〜15歳の患者に開かれます。
コホート A の場合、研究はサイモン 2 段階研究デザインになります。 カボザンチニブの単群非盲検試験であり、主要評価項目はカボザンチニブに対する 1 年での ORR です。 第 1 段階では、9 つの評価可能な科目が発生します。 少なくとも 1 つの応答がある場合、発生は第 2 段階に進み、さらに 8 つの評価可能な被験者が登録されます。 25% の評価不能な被験者を考慮して、最大 24 人の被験者が登録されます。 放射線学的反応は、腫瘍反応の閾値基準である標的病変の 20% ボリューム MRI 反応を伴う主要エンドポイントとして評価されます。 標的病変は登録時に選択され、研究中に腫瘍評価が連続して行われます。
コホート B では、最低 17 人の評価可能な被験者が登録されます。 最大 25% の評価不能な被験者を許容するために、最低 24 人の被験者が登録されます。 コホート A での予備的な反応データと最小限の毒性に基づいて、コホート B には 2 段階のデザインは必要ないと考えられます。
コホート A では、すべての被験者が 40 mg でカボザンチニブを開始します。 公開されているカボザンチニブの MTD は 140 mg であり、甲状腺髄様がん患者に対する第 3 相臨床試験における現在の推奨用量は 100 mg です。 40 mg および 60 mg の用量は、進行中の第 2 相および第 3 相試験で、毒性が軽減された有効性を示し続けています。 2 サイクルで 40 mg に耐えられる被験者は、60 mg にエスカレートします。 これの理論的根拠は、カボザンチニブの半減期が長いため、毒性を発現する被験者の大多数が薬物を 2 週間以上使用した後に毒性を発現することです。 40 mg で用量制限毒性を経験した被験者は、毒性が解消されたときに 20 mg に減量します。 40mgで毒性のない被験者は60mgに増加します。 60 mg で毒性を経験した被験者は、40 mg に減量します。 この投薬スキームは、この新しい患者集団における安全性と忍容性を最大化するように設計されています。
コホート B では、被験者は 30 mg/m2/日の投与から開始します。 40 mg/m2 まで耐えられる場合は、サイクル 3 で用量を増やします。 40 mg/m2/日で DLT を経験した被験者は、30 mg/m2/日に用量を減らします。 30 mg/m2/日で DLT を経験した被験者は、23 mg/m2 日まで減量します。 実際の投薬は、投薬ノモグラムに基づく。
投与は連続的で、28 日がサイクルとして定義され、各サイクルの報告期間は 1 日目から 28 日目です。 進行性疾患または用量制限毒性 (DLT) がない場合、被験者は合計 12 サイクルの治療を続けることができます。 12 サイクルの終了時に治療で X 線検査による反応 (腫瘍体積の 20% 以上の減少) が得られた被験者は、さらに 1 年間治療を続けることができます。 この研究デザインでの最大治療期間は 24 サイクルです。 ただし、8 サイクル (約 8 か月) 後に指標腫瘍体積の少なくとも 15% の減少を達成しない被験者は、治療の失敗と見なされ、研究から除外されます。 試験に参加した被験者は、カボザンチニブに関連する毒性の発生について注意深く監視され、標的の変更と中断が行われます。
この試験の調査の性質と目的、関連する手順と治療、リスク、不快感、利点、および潜在的な代替療法は、被験者および/または被験者の親または保護者 (被験者が子供の場合) に慎重に説明されます。 、サイトの主任研究者または指定された準研究者によって。 必要に応じて、小児患者がすべての議論に含まれます。 この試験への適格性および参加基準を決定する前に、署名済みのインフォームド コンセント文書が取得されます。 この試験に登録された被験者は、治療目的で治療され、治療に対する反応が綿密に監視されます。 このプロトコルには最小限以上のリスクが伴いますが、個々の被験者に直接利益をもたらす可能性があります
研究評価のスケジュールを以下に要約します。
事前調査:
- 病歴、バイタルサインによる身体検査、血圧、およびパルスオキシメトリー
- 日常業務を実行する能力を評価するためのパフォーマンス ステータス
- 日常的な安全性試験のための血液および尿検査を含む臨床検査
- 出産適齢期の女性の尿妊娠検査
- 心臓の電気的活動を監視する心電図 (EKG)
- 神経線維腫のMRI
- 生活の質、痛みの評価、およびPN症状チェックリストに関する健康関連のアンケートの完了（研究登録時）
- 採血 (大さじ 2 杯) を研究して、一定期間の治療に対する腫瘍の反応および体内でのカボザンチニブの作用を評価します (サイクル 1、1 日目、投与前および投与後 4 時間の研究登録時)。
治験中：
サイクル1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24の終わり、または早期終了（指定された範囲外の追加の訪問言及された時間。）
- 病歴
- バイタルサイン、血圧、パルスオキシメトリーによる身体検査
- 業績状況
- 被験者日誌のレビュー
- サイクル2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24の終わりの出産年齢の女性の尿妊娠検査
- サイクル 1、2、4、6、9、12、16、20、24 の終わりに心臓の電気的活動を監視するための心電図 (EKG)
サイクル 1 ～ 24 の終了、または早期終了
- 日常的な安全性試験のための血液および尿検査を含む臨床検査
サイクル 4、8、12、18、24 の終了、または早期終了
- 神経線維腫のMRI
- 生活の質、痛みの評価、および PN 症状チェックリストに関する健康関連のアンケートの完了
サイクル 1、2、3、4
- 採血 (大さじ 2 杯) を調べて、治療に対する腫瘍の反応と体内でのカボザンチニブの作用を一定期間評価します。
薬物コンプライアンスと毒性を評価するために、サイクル13、15、17、19、21、および23の終わりに電話をかけます。
プロトコルPIと臨床コーディネーターは、被験者の適格性、研究の進捗状況、安全性の問題、プロトコルの逸脱、および有害事象を確認します。 データのコンプライアンスを確保し、この試験を定期的に監視する目的で、データ安全監視委員会 (DSMB) と医療モニターが設立されました。 医療モニターは有資格の医師であり、この特定のプロトコルには関連付けられていません。 医療モニターは、被験者や他の人へのリスク、重大な有害事象、およびプロトコルに関連する死亡を含むすべての予期しない問題を確認し、イベントの公平な書面による報告を提供することが特に必要です。
カボザンチニブが、試験からの除外を必要とする用量制限毒性（DLT）の許容範囲よりも高い割合（10%またはより高い) 最初の 2 サイクル中。 毒性は継続的に監視されます。 任意の時点で、最初の 10 人の被験者のうち 2 人以上、または最初の 15 人の合計被験者のうち 4 人以上が DLT のために除外された場合、DSMB が研究の安全性および有効性データをレビューし、中止を推奨するまで、または DLT (ベネフィット（リスク評価またはその他の理由）のために、募集の再開を推奨しています。 各コホート (コホート A と B の両方) の終了を考慮するための DSMB の境界は同じです。
この試験のサンプルサイズは、安全性と実現可能性の要因に基づいています。 必要なデータは、リスク対ベネフィットに基づいています。 実現可能性については、少なくとも 25% の応答率の有効性が期待されます。 安全上の理由から、腫瘍体積の少なくとも 15% の減少を達成しない被験者は、12 か月までに反応 (腫瘍体積の 20% の減少) を達成する可能性が最小限であるため、8 コースを超えて継続されません。 これらの被験者は試験から中止され、「治療の意図」分析において評価可能かつ失敗として数えられる。
結果結果のすべての分析は、評価可能な被験者に基づいて行われます。 評価可能なものの定義には以下が含まれる： １．）毒性の評価（少なくとも１回の治験薬投与を受け、毒性のために治療から外された対象が評価可能である。 治療の完全なサイクルを 1 サイクル完了したすべての対象は、毒性について評価可能です)。 2.）反応の評価（少なくとも2サイクルの治療を完了し、最初のフォローアップMRI評価を受けた被験者。 反応がなく、後に叢状神経線維腫以外の標的腫瘍を有することが判明した被験者 (例: 悪性末梢神経鞘腫瘍) は反応を評価できない)。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- University of Chicago
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
- Indiana Unversity
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Cancer Institute (NCI)
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Children' Hospital Boston and Massachusetts General Hospital
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University - St. Louis
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New York
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New York、New York、アメリカ、10016
- New York University Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19096
- Children's Hospital of Philadelphia
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84132
- University of Utah
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 神経線維腫症1型の臨床的または分子的診断
- -進行性または重大な罹患率を引き起こす網状神経線維腫。
- -体積MRIイメージングに適した測定可能な疾患は、少なくとも3つの連続したMRIスライスと少なくとも3 mLのボリュームで見られる病変として定義されます。 腫瘍を選択
- 登録前に必要な中央レビューまたはMRI。
- -研究登録時の年齢が3歳以上。 16歳以上の被験者はコホートAに登録されます.3〜15歳の被験者はコホートBに登録されます.
- パフォーマンス レベル Karnofsky ≥ 50%。 麻痺のために歩くことができないが、車椅子に乗っている被験者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
- 叢状神経線維腫の完全な切除は不可能であるか、対象が手術を拒否した場合。
- 以前のすべての化学療法または放射線療法による急性毒性の影響から完全に回復しました。
- -研究登録から4週間以内に骨髄抑制化学療法を受けていない。
- -造血成長因子の完了から少なくとも7日。
- -生物学的製剤の完了から少なくとも14日。
- -治験薬を受け取ってから少なくとも4週間。
- 内分泌不全の患者に許可されているステロイドの生理学的またはストレス用量。
- 放射線療法から腫瘍の指標となるまで少なくとも6か月、および指標となる叢状神経線維腫以外の領域への放射線療法から少なくとも6週間。
- 大手術から少なくとも 3 か月、または小手術から少なくとも 1 か月。 登録後 3 か月以内に大きな手術の予定がないこと。
- 十分な骨髄機能。
- 十分な腎機能。
- 十分な肝機能。
- 正常の上限内の血圧。
除外基準:
- -化学療法または放射線療法による治療を必要とする活動性視神経膠腫またはその他の低悪性度神経膠腫。
- -悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、または過去12か月以内に治療を必要とする他の悪性腫瘍。
- -神経線維腫の体積分析を妨げる歯のブレースまたはプロテーゼ。
- 錠剤を飲み込めない。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -効果的な避妊の使用に同意していない生殖能力のある被験者。
- -被験者は、脱毛症およびその他の非臨床的に重要なAEを除くすべての以前の治療により、毒性からベースラインまたはCTCAE≤グレード1まで回復していません。
- 被験者には抗凝固剤が必要です。 低用量アスピリン、低用量ワルファリン、および予防用の低分子量ヘパリンは許可されています。
- 強力な CYP3A4 誘導剤または阻害剤の併用治療。
- -医療レジメンへの不遵守の歴史
- -HIV血清陽性または既知の免疫不全の既知の病歴。 臨床的にHIVが疑われる場合を除き、この試験の一部としてHIV検査は必要ありません。
カボザンチニブの吸収に影響を与える可能性のある胃腸機能障害または胃腸疾患。 （例えば。 潰瘍性疾患、吸収不良症候群、または小腸切除術)。 NGチューブ可。
試験治療の初回投与前28日以内に以下のいずれか：
- 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
- 活動性消化性潰瘍疾患
- 炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
- 吸収不良症候群
-研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：
- 腹部瘻
- 消化管穿孔
- 腸閉塞または胃出口閉塞
- 腹腔内膿瘍。 腹腔内膿瘍の完全な解消は、研究治療の初回投与の6か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、研究治療を開始する前に確認する必要があります。
- -試験療法の初回投与前3か月以内のPEGチューブ留置を含む、瘻孔形成のリスクが高いことに関連するその他の障害
- コントロールされていない感染症にかかっている患者。
- -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
- -試験治療の初回投与前3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 mL）以上の赤血球の喀血
- -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
- キャビテーション性肺病変の X 線写真による証拠。
- 研究への参加を危うくする可能性のある重度のおよび/または制御されていない医学的疾患の同時発生 (例: コントロールされていない糖尿病、コントロールされていない高血圧、重度の感染症、重度の栄養失調、慢性肝臓または腎臓病、活動的な上部消化管潰瘍）
以下を含む心血管障害：
- うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
- -持続性BPとして定義される同時の制御されていない高血圧 収縮期140 mm Hg以上、または拡張期90 mm Hg以上にもかかわらず、研究治療の最初の投与前7日以内の最適な降圧治療
- 先天性QT延長症候群の病歴
- ベースライン QTc 間隔は女性で 470 ミリ秒以上、男性で 450 ミリ秒以上
- QT 間隔を延長し、Torsades de Pointes の既知のリスクがある薬剤との併用治療は禁忌ではありませんが、可能であれば避けるべきであり、より頻繁な心電図モニタリングが必要になります。
-研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：
- 不安定狭心症
- 臨床的に重大な心不整脈
- 脳卒中（TIA、またはその他の虚血性イベントを含む）
- 心筋梗塞
- -治療的抗凝固療法を必要とする血栓塞栓性イベント（注：静脈フィルターを備えた被験者（例： 大静脈フィルター) は、この研究の対象ではありません)
その他の臨床的に重要な障害:
- -研究治療の最初の投与前28日以内に体系的な治療を必要とする活動性感染症
- -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折
- 臓器移植の歴史
- -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害
- -以前の手術による完全な創傷治癒は、手術からの時間に関係なく、研究治療の最初の投与の少なくとも28日前に確認する必要があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験的薬剤 XL184 (カボザンチニブ)
コホート A (16 歳以上 - 登録は終了): カボザンチニブ 1 日 40 mg を 1 サイクルあたり経口で開始。 各サイクルの期間は 28 日です。 被験者は、2 サイクル後に、用量耐容性に基づいて 60 mg まで用量を増やします。 40 mg に耐えられない被験者は、20 mg に減量します。 投与量は 60 mg に制限されます。 コホート B (3 ～ 15 歳)。 カボザンチニブの開始用量は、1 サイクルあたり経口で 30 mg/m2/日です。 各サイクルの期間は 28 日です。 被験者は、用量耐容性に基づいて、2サイクル後に40 mg / m2 /日まで用量を増やします。 30 mg/m2/日を許容できない被験者は、23 mg/m2/日に用量を減らします。 用量は、1 日最大用量 60 mg/日を上限とします。 各コホートは、コホートあたり最低 17 人の評価可能な被験者を目標として、最大 24 人の評価可能な被験者を登録します。 |
これはオープンラベルの第 II 相臨床試験です。
どちらのコホートでも、対象者は連続サイクルでカボザンチニブを経口投与されます。
各サイクルは 28 日です。
進行性疾患または用量制限毒性（DLT）がない場合、対象は合計24サイクル治療を継続することができます。
12サイクル終了時にX線検査で反応（腫瘍体積が20％以上減少）した被験者は、さらに最長1年間治療を続けることができる。
ただし、コホート A では、8 サイクル後に腫瘍体積の 15% 減少を達成できない被験者は治療失敗とみなされ、研究が中止されます。
コホート B では、8 サイクルまでに 15% の減少を達成できなかった被験者は治療失敗とみなされ、研究を中止するという基準が削除されました。
被験者はカボザンチニブに関連する毒性について注意深く監視されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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X線検査による腫瘍サイズの変化
時間枠：ベースラインから 12 か月まで
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われわれは、神経線維腫症1型（NF1）叢状神経線維腫の青年および成人を対象に、体積測定MRI画像法により、カボザンチニブに対する標的病変の12カ月後の体積測定MRI反応が20％であることによって定義される客観的奏効率（ORR）を推定する。
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ベースラインから 12 か月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の数
時間枠：ベースラインから 24 か月まで
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これは、1 つ以上の有害事象が発生した参加者の数です。
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ベースラインから 24 か月まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Chie-Schin Shih, MD、Indiana University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Armstrong AE, Brossier NM, Hirbe AC. Neurofibromatosis type 1-related tumours in paediatrics: an evolving treatment landscape. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Jul;4(7):488-490. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30169-3. No abstract available.
- Fisher MJ, Shih CS, Rhodes SD, Armstrong AE, Wolters PL, Dombi E, Zhang C, Angus SP, Johnson GL, Packer RJ, Allen JC, Ullrich NJ, Goldman S, Gutmann DH, Plotkin SR, Rosser T, Robertson KA, Widemann BC, Smith AE, Bessler WK, He Y, Park SJ, Mund JA, Jiang L, Bijangi-Vishehsaraei K, Robinson CT, Cutter GR, Korf BR; Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium; Blakeley JO, Clapp DW. Cabozantinib for neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas: a phase 2 trial. Nat Med. 2021 Jan;27(1):165-173. doi: 10.1038/s41591-020-01193-6. Epub 2021 Jan 13.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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