Cabozantinib per neurofibromi plessiformi (PN) in soggetti con NF1 in bambini e adulti (NF105-CABO)

Esistono due coorti: la coorte A è per i pazienti di età ≥ 16 anni e la coorte B è per i pazienti di età compresa tra 3 e 15 anni. La coorte A è chiusa all'arruolamento ma questo studio si aprirà ai pazienti della coorte B. Questo studio di fase II in aperto valuterà adulti e bambini con NF1 e neurofibromi plessiformi trattati con cabozantinib (XL184). Questo studio arruolerà soggetti che soddisfano i criteri diagnostici clinici o hanno una mutazione patogenetica NF1 identificata. I soggetti in studio devono avere un neurofibroma plessiforme clinicamente significativo definito come potenzialmente pericoloso per la vita, che interferisce con le strutture vitali o compromette in modo significativo la qualità della vita a causa del dolore o di altri sintomi. I pazienti non devono avere lesioni sospette per tumori maligni come MPNST (tumori maligni della guaina dei nervi periferici) e i tumori sospetti devono essere dimostrati negativi dall'istopatologia prima dell'arruolamento nello studio. Poiché la coorte A è chiusa per competenza, questo studio sarà aperto alla coorte B, pazienti di età compresa tra 3 e 15 anni che soddisfano i criteri di ammissibilità.

Per la coorte A, lo studio sarà un progetto di studio Simon in due fasi. Sarà uno studio in aperto a braccio singolo su cabozantinib e l'endpoint primario è l'ORR a cabozantinib a 1 anno. Nella prima fase verranno maturati 9 soggetti valutabili. Se c'è almeno 1 risposta, l'accantonamento continuerà alla seconda fase e verranno arruolati ulteriori 8 soggetti valutabili. Per consentire il 25% di soggetti non valutabili, saranno arruolati un massimo di 24 soggetti. La risposta radiografica sarà valutata come endpoint primario con una risposta MRI volumetrica del 20% della lesione bersaglio come criterio soglia per la risposta del tumore. Una lesione bersaglio sarà selezionata al momento dell'arruolamento e le valutazioni del tumore avverranno in serie durante lo studio.

Per la Coorte B saranno arruolati un minimo di 17 soggetti valutabili. Per consentire fino al 25% di soggetti non valutabili, saranno iscritti un minimo di 24 soggetti. Sulla base dei dati di risposta preliminari e della tossicità minima nella coorte A, non si ritiene necessario un progetto a 2 stadi per la coorte B.

Nella coorte A, tutti i soggetti inizieranno cabozantinib a 40 mg. La MTD pubblicata per Cabozantinib è di 140 mg e l'attuale dose raccomandata negli studi clinici di fase 3 per i soggetti con carcinoma midollare della tiroide è di 100 mg. Dosi di 40 mg e 60 mg continuano a mostrare efficacia negli studi di fase 2 e 3 in corso con tossicità ridotta. I soggetti che tollerano 40 mg per 2 cicli passeranno a 60 mg. La logica di ciò è che la maggior parte dei soggetti che sviluppano tossicità lo fanno dopo > 2 settimane di farmaco poiché cabozantinib ha una lunga emivita. I soggetti che manifestano tossicità dose-limitante a 40 mg ridurranno la dose a 20 mg quando le loro tossicità si risolveranno. I soggetti senza tossicità a 40 mg aumenteranno a 60 mg. I soggetti che manifestano tossicità a 60 mg ridurranno la dose a 40 mg. Questo schema di dosaggio è progettato per massimizzare la sicurezza e la tollerabilità in questa nuova popolazione di pazienti.

Nella coorte B, i soggetti inizieranno con una dose di 30 mg/m2/giorno. La dose sarà aumentata al ciclo 3 se tollerata a 40 mg/m2. I soggetti che manifestano DLT a 40 mg/m2/giorno la dose verrà ridotta a 30 mg/m2/giorno. I soggetti che manifestano DLT a 30 mg/m2/giorno la dose verrà ridotta a 23 mg/m2giorno. Il dosaggio effettivo sarà basato sul nomogramma di dosaggio.

Il dosaggio sarà continuo, con 28 giorni definiti come ciclo e ciascun periodo di riferimento del ciclo va dal giorno 1 al giorno 28. In assenza di malattia progressiva o tossicità dose-limitante (DLT), i soggetti possono continuare la terapia per un totale di 12 cicli totali. I soggetti che hanno una risposta radiografica (20% o più di riduzione del volume del tumore) in terapia alla fine dei 12 cicli possono continuare la terapia fino a un altro anno. La durata massima del trattamento nell'ambito di questo disegno di studio è di 24 cicli. Tuttavia, i soggetti che non raggiungono almeno il 15% di riduzione del volume del tumore indice dopo 8 cicli (~ 8 mesi) saranno considerati fallimenti terapeutici e ritirati dallo studio. I soggetti inseriti nello studio saranno attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità associate a cabozantinib e verranno eseguite modifiche e interruzioni del target.

La natura investigativa e gli obiettivi di questo studio, le procedure e il trattamento coinvolti, i rischi, i disagi e i benefici e le potenziali terapie alternative saranno spiegati attentamente al soggetto e/o ai genitori o al tutore del soggetto, se il soggetto è un bambino , dal ricercatore principale del sito o dal ricercatore associato designato. Quando appropriato, i pazienti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni. Un documento di consenso informato firmato sarà ottenuto prima di determinare l'ammissibilità e i criteri di ammissione a questo studio. I soggetti inseriti in questo studio saranno trattati con intento terapeutico e la risposta alla terapia sarà attentamente monitorata. Questo protocollo comporta un rischio maggiore del minimo, ma presenta il potenziale per un beneficio diretto per i singoli soggetti

Il calendario delle valutazioni dello studio è riassunto di seguito:

Pre-studio:

• Anamnesi, esame fisico con segni vitali, pressione sanguigna e pulsossimetria
• Stato delle prestazioni per valutare la tua capacità di eseguire le attività quotidiane
• Test di laboratorio inclusi esami del sangue e delle urine per test di sicurezza di routine
• Test di gravidanza sulle urine per donne in età fertile
• Elettrocardiogramma (ECG) per monitorare l'attività elettrica del cuore
• Risonanza magnetica dei neurofibromi
• Completamento di questionari relativi alla salute sulla qualità della vita, valutazione del dolore e lista di controllo dei sintomi PN (all'ingresso nello studio)
• Ricerca di prelievi di sangue (2 cucchiai) per valutare la risposta del tumore al trattamento e l'azione di cabozantinib nel corpo per un periodo di tempo (all'ingresso nello studio il giorno 1 del ciclo 1, prima della dose e 4 ore dopo la dose)

Durante il trattamento in studio:

Fine dei cicli 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 o interruzione anticipata (visita aggiuntiva che non rientra nel periodo specificato tempi citati.)

• Storia medica
• Esame fisico con segni vitali, pressione arteriosa e pulsossimetria
• Lo stato della prestazione
• Revisione del diario del soggetto
• Test di gravidanza sulle urine per donne in età fertile alla fine dei cicli 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elettrocardiogramma (ECG) per monitorare l'attività elettrica del cuore alla fine dei cicli 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Fine dei cicli 1 - 24 o risoluzione anticipata

• Test di laboratorio inclusi esami del sangue e delle urine per test di sicurezza di routine

Fine dei cicli 4, 8, 12, 18, 24 o risoluzione anticipata

• Risonanza magnetica dei neurofibromi
• Completamento di questionari relativi alla salute sulla qualità della vita, valutazione del dolore e lista di controllo dei sintomi PN

Cicli 1, 2, 3, 4

• Ricerca di prelievi di sangue (2 cucchiai) per valutare la risposta del tumore al trattamento e l'azione di cabozantinib nel corpo per un periodo di tempo

Le telefonate verranno effettuate alla fine dei cicli 13, 15, 17, 19, 21 e 23 per valutare la compliance e la tossicità del farmaco

Il PI del protocollo e il coordinatore clinico esamineranno l'ammissibilità del soggetto, l'avanzamento dello studio, i problemi di sicurezza, le deviazioni dal protocollo e gli eventi avversi. Sono stati istituiti un Data Safety Monitoring Board (DSMB) e un monitor medico allo scopo di garantire la conformità dei dati e il monitoraggio regolare di questo studio. Il monitor medico è un medico qualificato e non è associato a questo particolare protocollo. Il monitor medico è specificamente tenuto a rivedere tutti i problemi imprevisti che comportano rischi per soggetti o altri, eventi avversi gravi e decessi associati al protocollo e fornire un rapporto scritto imparziale dell'evento.

Verrà invocata una regola di interruzione anticipata per entrambe le coorti per prevenire potenzialmente l'arruolamento di soggetti nello studio nel caso in cui Cabozantinib sia associato a un tasso di tossicità limitante la dose (DLT) superiore a quello accettabile che richieda la rimozione dallo studio (fissato al 10% o superiore) durante i primi 2 cicli. La tossicità sarà costantemente monitorata. Se in qualsiasi momento >2 dei primi 10 soggetti o 4 o più dei primi 15 soggetti totali vengono rimossi per DLT, l'accumulo verrà interrotto fino a quando il DSMB non esaminerà i dati di sicurezza ed efficacia per lo studio e raccomanderà la cessazione o nonostante la DLT ( a causa del vantaggio: valutazione del rischio o altro ragionamento) raccomanda la riapertura del reclutamento. I confini per DSMB per la considerazione di terminare ciascuna coorte (sia coorte A che B) sarebbero gli stessi.

La dimensione del campione per questo studio si basa sui fattori di sicurezza e fattibilità. I dati necessari si basano sul rischio rispetto al beneficio. Per fattibilità, ci aspettiamo almeno l'efficacia di un tasso di risposta del 25%. Per motivi di sicurezza, i soggetti che non raggiungono almeno una riduzione del 15% del volume tumorale non proseguiranno oltre gli 8 cicli, poiché la probabilità di ottenere una risposta (riduzione del 20% del volume tumorale) entro 12 mesi è minima. Questi soggetti saranno interrotti dalla sperimentazione e conteggiati in un'analisi "Intent to Treat" come valutabili e come fallimenti.

Tutte le analisi per i risultati dei risultati saranno basate su soggetti valutabili. Le definizioni di valutabile includono: 1.) Valutazione della tossicità (i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco oggetto dello studio e sono stati rimossi dal trattamento per tossicità sono valutabili. Qualsiasi soggetto che ha completato un ciclo completo di terapia è valutabile per tossicità); 2.) Valutazione della risposta (soggetti che hanno completato almeno due cicli di terapia e hanno avuto la loro prima valutazione di follow-up con risonanza magnetica. I soggetti che non hanno risposto e successivamente si scopre che hanno un tumore bersaglio diverso da un neurofibroma plessiforme (ad es. tumore maligno della guaina del nervo periferico) non sono valutabili per la risposta).