Cabozantinib pour les neurofibromes plexiformes (NP) chez les sujets atteints de NF1 chez les enfants et les adultes (NF105-CABO)

Il existe deux cohortes : la cohorte A est destinée aux patients âgés de ≥ 16 ans et la cohorte B est destinée aux patients âgés de 3 à 15 ans. La cohorte A est fermée au recrutement mais cette étude sera ouverte aux patients de la cohorte B. Cette étude ouverte de phase II évaluera les adultes et les enfants atteints de NF1 et de neurofibromes plexiformes traités par cabozantinib (XL184). Cette étude recrutera des sujets qui répondent aux critères de diagnostic clinique ou qui ont une mutation pathogénique identifiée de NF1. Les sujets à l'étude doivent avoir un neurofibrome plexiforme cliniquement significatif défini comme potentiellement mortel, empiétant sur les structures vitales ou altérant de manière significative la qualité de vie à cause de la douleur ou d'autres symptômes. Les patients ne doivent pas présenter de lésions suspectes de tumeurs malignes telles que les MPNST (tumeurs malignes de la gaine nerveuse périphérique) et les tumeurs suspectes doivent être prouvées négatives par histopathologie avant l'inscription à l'étude. La cohorte A étant fermée à la régularisation, cette étude sera ouverte à la cohorte B, les patients âgés de 3 à 15 ans répondant aux critères d'éligibilité.

Pour la cohorte A, l'étude sera une conception d'étude en deux étapes de Simon. Il s'agira d'une étude ouverte à un seul bras sur le cabozantinib et le critère d'évaluation principal est l'ORR du cabozantinib à 1 an. Dans la première étape, 9 sujets évaluables seront accumulés. S'il y a au moins 1 réponse, l'accumulation se poursuivra jusqu'à la deuxième étape et 8 sujets évaluables supplémentaires seront inscrits. Pour tenir compte de 25% de sujets non évaluables, un maximum de 24 sujets seront inscrits. La réponse radiographique sera évaluée comme critère d'évaluation principal, une réponse IRM volumétrique de 20 % de la lésion cible étant le critère de seuil pour la réponse tumorale. Une lésion cible sera sélectionnée au moment de l'inscription et les évaluations de la tumeur auront lieu en série pendant l'étude.

Pour la cohorte B, un minimum de 17 sujets évaluables seront inscrits. Pour permettre jusqu'à 25% de sujets non évaluables, un minimum de 24 sujets seront inscrits. Sur la base des données de réponse préliminaires et de la toxicité minimale dans la cohorte A, une conception en 2 étapes n'est pas jugée nécessaire pour la cohorte B.

Dans la cohorte A, tous les sujets commenceront le cabozantinib à 40 mg. La DMT publiée pour le cabozantinib est de 140 mg et la dose actuellement recommandée dans les essais cliniques de phase 3 pour les sujets atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde est de 100 mg. Les doses de 40 mg et 60 mg continuent de montrer leur efficacité dans les essais de phase 2 et de phase 3 en cours avec une toxicité réduite. Les sujets qui tolèrent 40 mg pendant 2 cycles passeront à 60 mg. La raison en est que la majorité des sujets qui développent une toxicité le font après > 2 semaines de traitement car le cabozantinib a une longue demi-vie. Les sujets qui présentent une toxicité limitant la dose à 40 mg verront leur dose réduite à 20 mg lorsque leurs toxicités auront disparu. Les sujets sans toxicité à 40 mg passeront à 60 mg. Les sujets qui présentent une toxicité à 60 mg verront leur dose réduite à 40 mg. Ce schéma posologique est conçu pour maximiser la sécurité et la tolérabilité dans cette nouvelle population de patients.

Dans la Cohorte B, les sujets commenceront à une dose de 30 mg/m2/jour. La dose sera augmentée au cycle 3 si elle est tolérée à 40 mg/m2. Les sujets qui subissent une DLT à 40 mg/m2/jour verront leur dose réduite à 30 mg/m2/jour. Les sujets qui subissent une DLT à 30 mg/m2/jour verront leur dose réduite à 23 mg/m2jour. Le dosage réel sera basé sur le nomogramme de dosage.

Le dosage sera continu, avec 28 jours définis comme un cycle et chaque période de rapport de cycle va du jour 1 au jour 28. En l'absence de progression de la maladie ou de toxicité limitant la dose (DLT), les sujets peuvent poursuivre le traitement pendant un total de 12 cycles au total. Les sujets qui ont une réponse radiographique (réduction de 20 % ou plus du volume de la tumeur) sous traitement à la fin des 12 cycles peuvent poursuivre le traitement jusqu'à une année supplémentaire. La durée maximale du traitement dans le cadre de ce plan d'étude est de 24 cycles. Cependant, les sujets qui n'obtiennent pas une réduction d'au moins 15 % du volume tumoral index après 8 cycles (~ 8 mois) seront considérés comme des échecs de traitement et retirés de l'étude. Les sujets inscrits à l'essai seront étroitement surveillés pour le développement de toxicités associées au cabozantinib, et des modifications et interruptions de cible seront effectuées.

La nature expérimentale et les objectifs de cet essai, les procédures et le traitement impliqués, les risques, les inconforts et les avantages, et les thérapies alternatives potentielles seront soigneusement expliqués au sujet et/ou au(x) parent(s) ou tuteur du sujet, si le sujet est un enfant , par le chercheur principal du site ou le chercheur associé désigné. Le cas échéant, les patients pédiatriques seront inclus dans toutes les discussions. Un document de consentement éclairé signé sera obtenu avant de déterminer les critères d'éligibilité et d'entrée à cet essai. Les sujets inscrits à cet essai seront traités avec une intention thérapeutique et la réponse au traitement sera étroitement surveillée. Ce protocole implique un risque supérieur au minimum, mais présente un potentiel de bénéfice direct pour les sujets individuels

Le calendrier des évaluations des études est résumé ci-dessous :

Pré-étude :

• Antécédents médicaux, examen physique avec signes vitaux, tension artérielle et oxymétrie de pouls
• Statut de performance pour évaluer votre capacité à effectuer des tâches quotidiennes
• Tests de laboratoire, y compris des analyses de sang et d'urine pour les tests de sécurité de routine
• Test de grossesse urinaire pour les femmes en âge de procréer
• Électrocardiogramme (ECG) pour surveiller l'activité électrique du cœur
• IRM des neurofibromes
• Remplir des questionnaires liés à la santé sur la qualité de vie, l'évaluation de la douleur et la liste de contrôle des symptômes de NP (à l'entrée dans l'étude)
• Prélèvements sanguins de recherche (2 cuillères à soupe) pour évaluer la réponse de la tumeur au traitement et l'action du cabozantinib dans le corps sur une période de temps (à l'entrée de l'étude au cycle 1 jour 1, avant la dose et 4 heures après la dose)

Pendant le traitement de l'étude :

Fin des cycles 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 ou fin anticipée (visite supplémentaire qui n'est pas dans le délai spécifié) fois mentionné.)

• Antécédents médicaux
• Examen physique avec signes vitaux, tension artérielle et oxymétrie de pouls
• Statut de performance
• Examen du journal du sujet
• Test de grossesse urinaire pour les femmes en âge de procréer à la fin des cycles 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Électrocardiogramme (ECG) pour surveiller l'activité électrique du cœur à la fin des cycles 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Fin des cycles 1 à 24 ou résiliation anticipée

• Tests de laboratoire, y compris des analyses de sang et d'urine pour les tests de sécurité de routine

Fin des cycles 4, 8, 12, 18, 24 ou fin anticipée

• IRM des neurofibromes
• Remplir des questionnaires liés à la santé sur la qualité de vie, l'évaluation de la douleur et la liste de contrôle des symptômes de NP

Cycles 1, 2, 3, 4

• Recherche de prélèvements sanguins (2 cuillères à soupe) pour évaluer la réponse de la tumeur au traitement et l'action du cabozantinib dans le corps sur une période de temps

Des appels téléphoniques seront effectués à la fin des cycles 13, 15, 17, 19, 21 et 23 pour évaluer l'observance et la toxicité des médicaments

Le CP du protocole et le coordinateur clinique examineront l'éligibilité du sujet, les progrès de l'étude, les problèmes de sécurité, les écarts de protocole et les événements indésirables. Un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) et un moniteur médical ont été mis en place dans le but d'assurer la conformité des données et le suivi régulier de cet essai. Le moniteur médical est un médecin qualifié et n'est pas associé à ce protocole particulier. Le moniteur médical est spécifiquement tenu d'examiner tous les problèmes imprévus impliquant un risque pour les sujets ou d'autres personnes, des événements indésirables graves et des décès associés au protocole et de fournir un rapport écrit impartial de l'événement.

Une règle d'arrêt précoce sera invoquée pour les deux cohortes afin d'empêcher potentiellement le recrutement de sujets dans l'étude dans le cas où le cabozantinib est associé à un taux plus élevé qu'acceptable de toxicité limitant la dose (DLT) nécessitant le retrait de l'étude (fixé à 10 % ou supérieur) pendant les 2 premiers cycles. La toxicité sera surveillée en permanence. Si à tout moment > 2 des 10 premiers sujets ou 4 ou plus des 15 premiers sujets au total sont retirés pour DLT, l'accumulation sera arrêtée jusqu'à ce que le DSMB examine les données d'innocuité et d'efficacité de l'étude et recommande l'arrêt ou malgré le DLT ( en raison du bénéfice : évaluation des risques ou autre raisonnement) recommande de rouvrir le recrutement. Les limites du DSMB pour l'examen de la fin de chaque cohorte (les cohortes A et B) seraient les mêmes.

La taille de l'échantillon pour cet essai est basée sur les facteurs de sécurité et de faisabilité. Les données nécessaires sont basées sur le rapport bénéfice/risque. Pour la faisabilité, nous attendons au moins une efficacité d'un taux de réponse de 25 %. Pour des raisons de sécurité, les sujets qui n'obtiennent pas une réduction d'au moins 15 % du volume de la tumeur ne seront pas poursuivis au-delà de 8 cycles, car la probabilité d'obtenir une réponse (réduction de 20 % du volume de la tumeur) à 12 mois est minime. Ces sujets seront retirés de l'essai et comptés dans une analyse "Intent to Treat" comme évaluables et comme échecs.

Toutes les analyses des résultats seront basées sur des sujets évaluables. Les définitions d'évaluable incluent : 1.) Évaluation de la toxicité (le sujet qui a reçu au moins une dose de médicament à l'étude et retiré du traitement pour toxicité est évaluable. Tout sujet ayant terminé un cycle complet de thérapie est évaluable pour la toxicité ); 2.) Évaluation de la réponse (sujets qui ont terminé au moins deux cycles de traitement et qui ont subi leur première évaluation IRM de suivi. Les sujets qui n'ont pas répondu et dont on découvre plus tard qu'ils ont une tumeur cible autre qu'un neurofibrome plexiforme (par ex. tumeur maligne de la gaine des nerfs périphériques) ne sont pas évaluables pour la réponse).