Cabozantinib Plexiform Neurofibromák (PN) kezelésére NF1-ben szenvedő betegeknél gyermekeknél és felnőtteknél (NF105-CABO)

Két kohorsz létezik: az A kohorsz a 16 évesnél idősebb betegeket, a B kohorsz pedig a 3-15 éves korosztályt tartalmazza. Az A kohorsz a beiratkozás előtt zárva tart, de ez a vizsgálat megnyílik a B kohorsz betegek számára. Ez a II. fázisú nyílt vizsgálat a kabozantinibbel (XL184) kezelt NF1-ben és plexiform neurofibromában szenvedő felnőtteket és gyermekeket értékeli. Ez a vizsgálat olyan alanyokat von be, akik megfelelnek a klinikai diagnosztikai kritériumoknak, vagy azonosított patogenetikai NF1 mutációval rendelkeznek. A vizsgálatban részt vevő alanyoknak klinikailag jelentős plexiform neurofibromával kell rendelkezniük, amely potenciálisan életveszélyes, létfontosságú struktúrákat érint, vagy fájdalom vagy egyéb tünetek miatt jelentősen rontja az életminőséget. A betegeknél nem lehetnek rosszindulatú daganatokra gyanús elváltozások, mint például MPNST-k (rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatok), és a gyanús daganatokat kórszövettani vizsgálattal negatívnak kell bizonyítani a vizsgálatba való felvétel előtt. Mivel az A kohorsz az elhatárolás előtt zárva van, ebben a vizsgálatban részt vehetnek a B kohorsz, a jogosultsági feltételeknek megfelelő 3–15 éves betegek.

Az A kohorsz esetében a vizsgálat Simon kétlépcsős vizsgálati terv lesz. Ez a kabozantinib egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálata lesz, és az elsődleges végpont a kabozantinib 1 éves korban bekövetkező ORR-je. Az első szakaszban 9 értékelhető tárgy gyűlik össze. Ha van legalább 1 válasz, akkor az elhatárolás folytatódik a második szakaszban, és további 8 értékelhető tárgy kerül felvételre. Az értékelhetetlen tárgyak 25%-ának lehetővé tétele érdekében maximum 24 tárgyat kell beíratni. A radiográfiás válasz lesz az elsődleges végpont, ahol a céllézió 20%-os volumetrikus MRI-válasza a tumorválasz küszöbkritériuma. A célléziót a beiratkozáskor választják ki, és a tumorértékeléseket sorozatosan végzik el a vizsgálat során.

A B csoportba legalább 17 értékelhető tárgyat kell beiratkozni. Ahhoz, hogy az értékelhetetlen tárgyak 25%-a legyen, legalább 24 tárgyat kell beíratni. Az előzetes válaszadatok és az A kohorsz minimális toxicitása alapján a B kohorsz esetében nem szükséges a kétlépcsős tervezés.

Az A kohorszban minden alany 40 mg-mal kezdi a kabozantinibet. A kabozantinib közzétett MTD-je 140 mg, a 3. fázisú klinikai vizsgálatokban a medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő alanyok jelenlegi ajánlott dózisa 100 mg. A 40 mg-os és 60 mg-os dózisok továbbra is hatékonynak bizonyultak a folyamatban lévő 2. és 3. fázisú vizsgálatokban, csökkentett toxicitás mellett. Azok az alanyok, akik 40 mg-ot tolerálnak 2 cikluson keresztül, 60 mg-ra emelkednek. Ennek az az oka, hogy az alanyok többsége, akiknél toxicitás alakul ki, több mint 2 hét gyógyszeres kezelés után jelentkezik, mivel a kabozantinib felezési ideje hosszú. Azok az alanyok, akiknél dóziskorlátozó toxicitás jelentkezik 40 mg-nál, az adagot 20 mg-ra kell csökkenteni, amikor toxicitásuk megszűnik. Azoknál az alanyoknál, akiknél nincs toxicitás 40 mg mellett, az adag 60 mg-ra emelkedik. Azok az alanyok, akiknél a 60 mg-os dózis toxicitást tapasztal, az adagot 40 mg-ra csökkentik. Ezt az adagolási sémát úgy alakították ki, hogy maximalizálja a biztonságot és a tolerálhatóságot ebben az új betegcsoportban.

A B kohorszban az alanyok 30 mg/m2/nap adaggal kezdik. Az adagot a 3. ciklusban 40 mg/m2-re tolerálják. Azok az alanyok, akiknél 40 mg/m2/nap DLT-t tapasztalnak, az adagot 30 mg/m2/napra csökkentik. Azok az alanyok, akiknél 30 mg/m2/nap DLT-t tapasztalnak, az adagot 23 mg/m2napra csökkentik. A tényleges adagolás az adagolási nomogramon alapul.

Az adagolás folyamatos lesz, 28 napot ciklusként határoznak meg, és minden ciklus jelentési időszaka az 1. naptól a 28. napig tart. Progresszív betegség vagy dóziskorlátozó toxicitás (DLT) hiányában az alanyok összesen 12 cikluson keresztül folytathatják a kezelést. Azok az alanyok, akiknél a terápia során a 12 ciklus végén radiográfiás válasz (20%-os vagy nagyobb tumortérfogat-csökkenés) jelentkezik, további egy évig folytathatják a kezelést. Ebben a vizsgálati tervben a kezelés maximális időtartama 24 ciklus. Mindazonáltal azokat az alanyokat, akik 8 ciklus (körülbelül 8 hónap) után nem értek el legalább 15%-os csökkenést az index tumortérfogatában, a kezelés sikertelennek tekintik, és a vizsgálatot le kell vonni. A vizsgálatba bevont alanyokat gondosan ellenőrizni fogják a kabozantinibbel összefüggő toxicitások kialakulása szempontjából, és célmódosításokat és megszakításokat hajtanak végre.

A vizsgálat vizsgálati jellegét és céljait, az alkalmazott eljárásokat és kezeléseket, a kockázatokat, kellemetlenségeket és előnyöket, valamint a lehetséges alternatív terápiákat gondosan elmagyarázzák az alanynak és/vagy az alany szülőjének vagy gyámjának, ha az alany gyermek. , a helyszín vezető kutatója vagy a kijelölt kísérő nyomozó. Adott esetben a gyermekgyógyászati ​​betegeket minden megbeszélésbe bevonják. A vizsgálatra való alkalmasság és a részvételi feltételek meghatározása előtt aláírt, tájékozott beleegyező dokumentumot kell beszerezni. Az ebbe a vizsgálatba benevezett alanyokat terápiás szándékkal kezelik, és a terápiára adott választ szorosan figyelemmel kísérik. Ez a protokoll a minimálisnál nagyobb kockázattal jár, de az egyes alanyok számára közvetlen előnyt jelent

A tanulmányi értékelések ütemezését az alábbiakban foglaljuk össze:

Előtanulmány:

• Orvosi előzmény, fizikális vizsgálat életjelekkel, vérnyomás és pulzoximetria
• Teljesítményállapot a mindennapi feladatok elvégzésére való képességének felmérésére
• Laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a vér- és vizeletvizsgálatokat a rutin biztonsági vizsgálatokhoz
• Vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára
• Elektrokardiogram (EKG) a szív elektromos aktivitásának monitorozására
• A neurofibrómák MRI-je
• Egészséggel kapcsolatos kérdőívek kitöltése az életminőségről, a fájdalomértékelésről és a PN-tünetek ellenőrzőlistájáról (a vizsgálatba való belépéskor)
• Kutasson vérvételt (2 evőkanál), hogy kiértékelje a daganat kezelésre adott válaszát és a kabozantinib hatását a szervezetben egy bizonyos időszakon keresztül (a vizsgálat 1. ciklusának 1. napján, az adagolás előtti és 4 órával az adagolás után)

A tanulmányi kezelés alatt:

1., 2., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10., 11., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24. ciklus vége vagy korai felmondás (további látogatás, amely nem a megadott időtartamon belül van említett alkalommal.)

• Kórtörténet
• Fizikális vizsgálat életjelekkel, vérnyomással és pulzoximetriával
• Teljesítmény állapota
• Tantárgynapló áttekintése
• Vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára a 2., 4., 6., 8., 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24. ciklus végén
• Elektrokardiogram (EKG) a szív elektromos aktivitásának monitorozására az 1., 2., 4., 6., 9., 12., 16., 20., 24. ciklus végén

Ciklusok vége 1-24, vagy korai felmondás

• Laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a vér- és vizeletvizsgálatokat a rutin biztonsági vizsgálatokhoz

4., 8., 12., 18., 24. ciklus vége vagy korai felmondás

• A neurofibrómák MRI-je
• Egészséggel kapcsolatos kérdőívek kitöltése az életminőségről, a fájdalom felméréséről és a PN-tünetek ellenőrzőlistájáról

1., 2., 3., 4. ciklus

• Kutasson vérvételt (2 evőkanál), hogy értékelje a daganat kezelésre adott válaszát és a kabozantinib hatását a szervezetben egy bizonyos ideig

A 13., 15., 17., 19., 21. és 23. ciklus végén telefonhívásokra kerül sor a gyógyszer-megfelelőség és a toxicitás felmérése érdekében.

A protokoll PI és a klinikai koordinátor felülvizsgálja a tantárgy alkalmasságát, a vizsgálat előrehaladását, a biztonsági kérdéseket, a protokoll eltéréseit és a nemkívánatos eseményeket. Adatbiztonsági Ellenőrző Testület (DSMB) és orvosi monitor került létrehozásra az adatok megfelelőségének és a vizsgálat rendszeres ellenőrzésének biztosítására. Az orvosi monitor képzett orvos, és nem kapcsolódik ehhez a protokollhoz. Az orvosi monitornak kifejezetten át kell tekintenie minden előre nem látható problémát, amely az alanyok vagy mások kockázatát, súlyos nemkívánatos eseményeket és a protokollhoz kapcsolódó haláleseteket érinti, és elfogulatlan írásos jelentést kell készítenie az eseményről.

A korai leállítási szabályt mindkét kohorszra alkalmazzák, hogy potenciálisan megakadályozzák az alanyok vizsgálatba való bevonását abban az esetben, ha a kabozantinib az elfogadhatónál nagyobb dóziskorlátozó toxicitás (DLT) kialakulásához kapcsolódik, amely a vizsgálatból való eltávolítást igényli (10%-ra vagy magasabb) az első 2 ciklus során. A toxicitást folyamatosan ellenőrizni fogják. Ha bármikor az első 10 alanyból > 2 vagy az első 15 alany közül 4 vagy több eltávolításra kerül a DLT miatt, akkor az elhatárolás leáll mindaddig, amíg a DSMB át nem tekinti a vizsgálat biztonságossági és hatásossági adatait, és nem javasolja a vizsgálat befejezését vagy a DLT ellenére ( a haszon miatt: kockázatértékelés vagy egyéb indoklás) javasolja a toborzás újraindítását. A DSMB határai az egyes kohorszok (A és B kohorsz) megszüntetésének mérlegelésére azonosak lennének.

A próba mintanagysága a biztonsági és megvalósíthatósági tényezőkön alapul. A szükséges adatok a kockázat/haszon arányon alapulnak. A megvalósíthatóság érdekében legalább 25%-os válaszadási arányt várunk el. Biztonsági okokból azoknál az alanyoknál, akik nem értek el legalább 15%-os tumortérfogat-csökkenést, nem folytatják 8 kezelési cikluson túl, mivel minimális a valószínűsége annak, hogy 12 hónapon belül választ kapnak (20%-os tumortérfogat-csökkenés). Ezeket az alanyokat kivonják a vizsgálatból, és a "Kezelési szándék" elemzésben értékelhetőként és kudarcként számítják be.

A végeredmény minden elemzése értékelhető tárgyakon fog alapulni. Az értékelhető definíciói a következők: 1.) A toxicitás értékelése (az alany, aki legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kapott, és a toxicitás miatti kezelésből eltávolították, értékelhető. Bármely alany, aki egy teljes terápiás ciklust végzett, értékelhető toxicitás szempontjából); 2.) Válasz értékelése (azok az alanyok, akik legalább két terápiás ciklust elvégeztek, és megvolt az első utánkövetéses MRI-értékelés. Azok az alanyok, akik nem reagáltak, és később kiderült, hogy plexiform neurofibromától eltérő céltumoruk van (pl. rosszindulatú perifériás ideghüvely daganat) nem értékelhető válaszreakció szempontjából).