Kabotsantinibi pleksimuotoisten neurofibroomien (PN) hoitoon potilailla, joilla on NF1 lapsilla ja aikuisilla (NF105-CABO)

Kohortteja on kaksi: kohortti A on ≥ 16-vuotiaille potilaille ja kohortti B 3–15-vuotiaille potilaille. Kohortti A on suljettu ilmoittautumiselta, mutta tämä tutkimus avataan kohortin B potilaille. Tässä vaiheen II avoimessa tutkimuksessa arvioidaan aikuisia ja lapsia, joilla on NF1- ja pleksiformiset neurofibroomat, joita hoidetaan kabosantinibillä (XL184). Tähän tutkimukseen otetaan koehenkilöitä, jotka joko täyttävät kliiniset diagnostiset kriteerit tai joilla on tunnistettu patogeneettinen NF1-mutaatio. Tutkittavilla on oltava kliinisesti merkittävä pleksiforminen neurofibrooma, joka määritellään mahdollisesti henkeä uhkaavaksi, vaurioittavaksi elintärkeitä rakenteita tai merkittävästi heikentäväksi elämänlaatua kivun tai muiden oireiden vuoksi. Potilailla ei saa olla pahanlaatuisten kasvainten, kuten MPNST:n (pahanlaatuiset ääreishermotuppikasvaimet), epäilyttäviä leesioita, ja epäilyttävät kasvaimet on osoitettava negatiivisiksi histopatologialla ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Koska kohortti A on karttumaton, tämä tutkimus on avoin kohortille B, 3–15-vuotiaille potilaille, jotka täyttävät kelpoisuusehdot.

Kohortissa A tutkimus on Simon kaksivaiheinen tutkimussuunnitelma. Se on yksihaarainen avoin kabotsantinibitutkimus, ja ensisijainen päätetapahtuma on kabotsantinibin ORR yhden vuoden kohdalla. Ensimmäisessä vaiheessa kertyy 9 arvioitavaa ainetta. Jos vastaus on vähintään yksi, karttuminen jatkuu toiseen vaiheeseen ja lisäksi 8 arvioitavaa kohdetta otetaan mukaan. Jotta 25 % arvostamattomista aineista voidaan ottaa mukaan, enintään 24 ainetta otetaan mukaan. Radiografinen vaste arvioidaan ensisijaiseksi päätetapahtumaksi, jolloin tuumorivasteen kynnyskriteerinä on kohteen vaurion 20 % volumetrinen MRI-vaste. Kohdeleesio valitaan ilmoittautumisen yhteydessä ja kasvainarvioinnit suoritetaan sarjassa tutkimuksen aikana.

Kohorttiin B otetaan vähintään 17 arvioitavaa ainetta. Jotta jopa 25 % arvostamattomista aineista voidaan ottaa mukaan, vähintään 24 ainetta otetaan mukaan. Alustavien vastetietojen ja kohortin A minimaalisen toksisuuden perusteella kaksivaiheista suunnittelua ei pidetä tarpeellisena kohortissa B.

Kohortissa A kaikki koehenkilöt aloittavat kabosantinibin annoksella 40 mg. Julkaistu MTD kabotsantinibille on 140 mg ja nykyinen suositeltu annos faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa potilaille, joilla on medullaarinen kilpirauhassyöpä, on 100 mg. 40 mg:n ja 60 mg:n annokset osoittavat edelleen tehokkuutta meneillään olevissa vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa, joiden toksisuus on vähentynyt. Koehenkilöt, jotka sietävät 40 mg:aa 2 sykliä, nousevat 60 mg:aan. Syynä tähän on, että suurin osa potilaista, joille kehittyy toksisuutta, tekee sen yli 2 viikon hoidon jälkeen, koska kabotsantinibillä on pitkä puoliintumisaika. Koehenkilöt, jotka kokevat annosta rajoittavaa toksisuutta 40 mg:n annoksella, pienentävät annoksen 20 mg:aan, kun heidän toksisuutensa häviää. Potilaat, joilla ei ole toksisuutta 40 mg:lla, nousevat 60 mg:aan. Potilaiden, jotka kokevat toksisuutta 60 mg:lla, annos pienennetään 40 mg:aan. Tämä annostuskaavio on suunniteltu maksimoimaan turvallisuus ja siedettävyys tässä uudessa potilasjoukossa.

Kohortissa B koehenkilöt aloitetaan annoksella 30 mg/m2/vrk. Annosta nostetaan syklillä 3, jos se siedetään, arvoon 40 mg/m2. Potilaiden, jotka kokevat DLT:tä annoksella 40 mg/m2/vrk, annos pienennetään 30 mg/m2/vrk. Potilaiden, jotka kokevat DLT:tä annoksella 30 mg/m2/vrk, annos pienennetään 23 mg/m2/vrk. Todellinen annostus perustuu annostelunomogrammiin.

Annostelu on jatkuvaa, ja 28 päivää määritellään sykliksi ja jokainen syklin raportointijakso on päivä 1–28. Jos etenevää sairautta tai annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei esiinny, koehenkilöt voivat jatkaa hoitoa yhteensä 12 syklin ajan. Potilaat, joilla on radiografinen vaste (vähintään 20 %:n väheneminen kasvaimen tilavuudessa) hoidossa 12 syklin lopussa, voivat jatkaa hoitoa vielä vuoden ajan. Hoidon enimmäiskesto tässä tutkimussuunnitelmassa on 24 sykliä. Kuitenkin koehenkilöt, jotka eivät saavuta vähintään 15 %:n pienenemistä kasvaimen tilavuuden indeksissä 8 syklin (~ 8 kuukauden) jälkeen, katsotaan hoidon epäonnistuneiksi, ja tutkimus lopetetaan. Koehenkilöitä seurataan huolellisesti kabosantinibiin liittyvien toksisuuksien kehittymisen varalta, ja kohdemuutoksia ja keskeytyksiä tehdään.

Tämän tutkimuksen tutkittava luonne ja tavoitteet, siihen liittyvät menettelyt ja hoito, riskit, epämukavuudet ja hyödyt sekä mahdolliset vaihtoehtoiset hoitomuodot selitetään huolellisesti tutkittavalle ja/tai tutkittavan vanhemmille tai huoltajalle, jos koehenkilö on lapsi. ,sivuston päätutkija tai nimetty apulaistutkija. Lapsipotilaat otetaan tarvittaessa mukaan kaikkiin keskusteluihin. Allekirjoitettu tietoinen suostumusasiakirja hankitaan ennen kelpoisuuden ja osallistumiskriteerien määrittämistä tähän kokeeseen. Tähän tutkimukseen osallistuvia koehenkilöitä hoidetaan terapeuttisesti, ja hoitovastetta seurataan tarkasti. Tämä protokolla sisältää suuremman kuin minimaalisen riskin, mutta sillä on mahdollisuus saada suoraa hyötyä yksittäisille koehenkilöille

Opintoarviointien aikataulu on tiivistetty alla:

Esitutkimus:

• Lääketieteellinen historia, fyysinen tutkimus elintoimintoineen, verenpaine ja pulssioksimetria
• Suorituskyvyn tila arvioidaksesi kykyäsi suorittaa jokapäiväisiä tehtäviä
• Laboratoriokokeita, mukaan lukien veri- ja virtsakokeet rutiiniturvallisuustestejä varten
• Virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Elektrokardiogrammi (EKG), jolla seurataan sydämen sähköistä toimintaa
• Neurofibroomien MRI
• Terveyteen liittyvien elämänlaatua, kivun arviointia ja PN-oireiden tarkistuslistaa koskevien kyselylomakkeiden täyttäminen (tutkimukseen osallistumisen yhteydessä)
• Tutki verinäytteet (2 ruokalusikallista) kasvaimen vasteen hoitoon ja kabotsantinibin toiminnan arvioimiseksi elimistössä tietyn ajanjakson aikana (tutkimukseen tullessa syklille 1 päivänä 1, ennen annosta ja 4 tuntia annoksen jälkeen)

Opintohoidon aikana:

Syklien 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 loppu tai varhainen lopetus (lisäkäynti, joka ei ole määritetyn ajan sisällä mainittuja kertoja.)

• Lääketieteellinen historia
• Fyysinen koe, jossa on elintoimintoja, verenpaine ja pulssioksimetria
• Suorituskyvyn tila
• Katsaus aihepäiväkirjaan
• Virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille syklien 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 lopussa
• Elektrokardiogrammi (EKG) sydämen sähköisen toiminnan seuraamiseksi syklien 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24 lopussa

Jaksojen 1 - 24 loppu tai ennenaikainen lopettaminen

• Laboratoriokokeita, mukaan lukien veri- ja virtsakokeet rutiiniturvallisuustestejä varten

Jaksojen 4, 8, 12, 18, 24 loppu tai ennenaikainen lopettaminen

• Neurofibroomien MRI
• Terveyteen liittyvien kyselyiden täyttäminen elämänlaadusta, kivun arvioinnista ja PN-oireiden tarkistuslistasta

Syklit 1, 2, 3, 4

• Tutki verikokeita (2 ruokalusikallista) arvioidaksesi kasvaimen vastetta hoitoon ja kabosantinibin vaikutusta kehossa tietyn ajanjakson aikana

Puhelut tehdään syklien 13, 15, 17, 19, 21 ja 23 lopussa lääkkeiden noudattamisen ja toksisuuden arvioimiseksi.

Protokollan PI ja kliininen koordinaattori tarkistavat aiheen kelpoisuuden, opintojen edistymisen, turvallisuuskysymykset, protokollapoikkeamat ja haittatapahtumat. Data Safety Monitoring Board (DSMB) ja lääketieteellinen monitori on perustettu varmistamaan tietojen noudattaminen ja tämän kokeen säännöllinen seuranta. Lääketieteellinen monitori on pätevä lääkäri, eikä se liity tähän erityiseen protokollaan. Lääketieteellinen monitori on erityisesti velvollinen tarkastelemaan kaikki odottamattomat ongelmat, joihin liittyy riski koehenkilöille tai muille, vakavat haittatapahtumat ja protokollaan liittyvät kuolemat ja toimittamaan puolueeton kirjallinen raportti tapahtumasta.

Varhaisen lopettamisen sääntöä vedotaan molemmille kohorteille, jotta estetään koehenkilöiden kerääntyminen tutkimukseen siinä tapauksessa, että kabosantinibiin liittyy hyväksyttävää suurempaa annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), joka vaatii poistamista tutkimuksesta (asetettu 10 %:ksi tai korkeampi) kahden ensimmäisen syklin aikana. Myrkyllisyyttä seurataan jatkuvasti. Jos milloin tahansa > 2 ensimmäisestä 10 koehenkilöstä tai 4 tai useampi ensimmäisestä 15 koehenkilöstä poistetaan DLT:n vuoksi, kertyminen keskeytetään, kunnes DSMB tarkistaa tutkimuksen turvallisuus- ja tehotiedot ja suosittelee tutkimuksen lopettamista tai DLT:stä huolimatta ( edun: riskinarvioinnin tai muun perustelun vuoksi) suosittelee rekrytoinnin aloittamista uudelleen. DSMB:n rajat kunkin kohortin (sekä kohortin A että B) lopettamista varten olisivat samat.

Tämän kokeilun otoskoko perustuu turvallisuus- ja toteutettavuustekijöihin. Tarvittavat tiedot perustuvat riski-hyötysuhteeseen. Toteutettavuuden vuoksi odotamme vähintään 25 %:n vastausprosentin tehokkuutta. Turvallisuussyistä koehenkilöitä, jotka eivät saavuta vähintään 15 %:n pienenemistä kasvaimen tilavuudessa, ei jatketa ​​8 hoitojaksoa pidempään, koska todennäköisyys saavuttaa vaste (20 % tuumorin tilavuuden väheneminen) 12 kuukaudessa on minimaalinen. Nämä koehenkilöt keskeytetään kokeesta ja lasketaan "Intent to Treat" -analyysissä arvioitaviksi ja epäonnistuneiksi.

Kaikki tulosten tulosten analyysit perustuvat arvioitaviin aiheisiin. Arvioitavien määritelmiä ovat: 1.) Toksisuuden arviointi (henkilö, joka sai vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä ja poistettiin hoidosta toksisuuden vuoksi, on arvioitavissa. Jokainen koehenkilö, joka on suorittanut yhden täyden hoitojakson, on arvioitava toksisuuden suhteen); 2.) Vasteen arviointi (henkilöt, jotka ovat saaneet päätökseen vähintään kaksi hoitosykliä ja joille on tehty ensimmäinen seuranta-MRI-arviointi. Koehenkilöt, jotka eivät reagoineet ja joilla myöhemmin havaitaan muu kohdekasvain kuin pleksiforminen neurofibrooma (esim. pahanlaatuinen perifeerinen hermotuppikasvain) eivät ole arvioitavissa vasteen suhteen).