Kabozantynib w leczeniu nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) u pacjentów z NF1 u dzieci i dorosłych (NF105-CABO)

Istnieją dwie kohorty: Kohorta A przeznaczona jest dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat, a Kohorta B dla pacjentów w wieku 3–15 lat. Kohorta A jest zamknięta dla zapisów, ale to badanie będzie otwarte dla pacjentów z Kohorty B. To otwarte badanie fazy II będzie oceniać osoby dorosłe i dzieci z NF1 i nerwiakowłókniakami splotowatymi leczonymi kabozantynibem (XL184). Do tego badania zostaną włączeni pacjenci, którzy albo spełniają kliniczne kryteria diagnostyczne, albo mają zidentyfikowaną patogenetyczną mutację NF1. Pacjenci biorący udział w badaniu muszą mieć klinicznie istotnego nerwiakowłókniaka splotowatego, zdefiniowanego jako potencjalnie zagrażające życiu, uderzające w ważne struktury lub znacznie upośledzające jakość życia z powodu bólu lub innych objawów. Pacjenci nie mogą mieć zmian podejrzanych o nowotwory złośliwe, takie jak MPNST (złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych), a podejrzane guzy muszą zostać potwierdzone histopatologicznie przed włączeniem do badania. Ponieważ Kohorta A jest zamknięta dla memoriałów, to badanie będzie otwarte dla Kohorty B, pacjentów w wieku od 3 do 15 lat, którzy spełniają kryteria kwalifikacji.

W przypadku Kohorty A badanie będzie dwuetapowym projektem Simona. Będzie to jednoramienne, otwarte badanie kabozantynibu, a pierwszorzędowym punktem końcowym będzie ORR dla kabozantynibu po 1 roku. W pierwszym etapie naliczonych zostanie 9 przedmiotów podlegających ocenie. Jeśli jest co najmniej 1 odpowiedź, naliczanie będzie kontynuowane do drugiego etapu i zostanie zapisanych dodatkowych 8 przedmiotów podlegających ocenie. Aby uwzględnić 25% przedmiotów nieocenionych, zapisanych zostanie maksymalnie 24 przedmiotów. Odpowiedź radiograficzna zostanie oceniona jako pierwszorzędowy punkt końcowy, przy czym 20% wolumetrycznej odpowiedzi MRI docelowej zmiany będzie kryterium progowym odpowiedzi guza. Zmiana docelowa zostanie wybrana w czasie rejestracji, a oceny guza będą przeprowadzane seryjnie podczas badania.

W przypadku Kohorty B zapisanych zostanie co najmniej 17 przedmiotów podlegających ocenie. Aby uwzględnić do 25% przedmiotów niemożliwych do oceny, zapisanych zostanie co najmniej 24 przedmiotów. Na podstawie wstępnych danych dotyczących odpowiedzi i minimalnej toksyczności w kohorcie A nie uważa się, aby dwuetapowy projekt był konieczny dla kohorty B.

W kohorcie A wszyscy pacjenci rozpoczną leczenie kabozantynibem w dawce 40 mg. Opublikowana MTD dla kabozantynibu wynosi 140 mg, a obecnie zalecana dawka w badaniach klinicznych III fazy dla pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy wynosi 100 mg. Dawki 40 mg i 60 mg nadal wykazują skuteczność w trwających badaniach fazy 2 i 3 ze zmniejszoną toksycznością. Pacjenci, którzy tolerują 40 mg przez 2 cykle, zwiększą dawkę do 60 mg. Uzasadnieniem tego jest fakt, że większość pacjentów, u których rozwija się toksyczność, pojawia się po >2 tygodniach przyjmowania leku, ponieważ kabozantynib ma długi okres półtrwania. Pacjenci, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę przy dawce 40 mg, zmniejszą dawkę do 20 mg, gdy toksyczność ustąpi. Pacjenci bez toksyczności przy 40 mg zwiększą do 60 mg. Pacjenci, u których wystąpiła toksyczność przy dawce 60 mg, zostaną zmniejszeni do dawki 40 mg. Ten schemat dawkowania ma na celu maksymalizację bezpieczeństwa i tolerancji w tej nowej populacji pacjentów.

W kohorcie B pacjenci rozpoczną od dawki 30 mg/m2/dobę. Dawka zostanie zwiększona w cyklu 3, jeśli będzie tolerowana do 40 mg/m2 pc. Osoby, które doświadczają DLT przy dawce 40 mg/m2/dzień, zmniejszą dawkę do 30 mg/m2/dzień. Osoby, które doświadczają DLT przy dawce 30 mg/m2/dzień, dawkę zmniejszą do 23 mg/m2/dzień. Rzeczywiste dawkowanie będzie oparte na nomogramie dawkowania.

Dozowanie będzie ciągłe, z 28 dniami zdefiniowanymi jako cykl, a okres raportowania każdego cyklu to dzień 1 do dnia 28. W przypadku braku postępującej choroby lub toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), osobniki mogą kontynuować terapię przez łącznie 12 całkowitych cykli. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź radiologiczną (zmniejszenie objętości guza o 20% lub więcej) na terapię pod koniec 12 cykli, mogą kontynuować terapię przez maksymalnie dodatkowy rok. Maksymalny czas trwania leczenia w ramach tego projektu badania wynosi 24 cykle. Jednak osoby, które nie osiągną co najmniej 15% zmniejszenia wskaźnikowej objętości guza po 8 cyklach (~8 miesiącach), zostaną uznane za niepowodzenie leczenia i wycofane z badania. Pacjenci włączeni do badania będą dokładnie monitorowani pod kątem rozwoju toksyczności związanej z kabozantynibem, a także zostaną przeprowadzone modyfikacje celów i przerwy.

Badawczy charakter i cele tego badania, zastosowane procedury i leczenie, ryzyko, dyskomfort i korzyści oraz potencjalne terapie alternatywne zostaną dokładnie wyjaśnione uczestnikowi i/lub jego rodzicom lub opiekunom, jeśli uczestnikiem jest dziecko przez głównego badacza ośrodka lub wyznaczonego badacza współpracującego. W stosownych przypadkach we wszystkich dyskusjach zostaną uwzględnieni pacjenci pediatryczni. Podpisany dokument świadomej zgody zostanie uzyskany przed określeniem kwalifikacji i kryteriów włączenia do tego badania. Pacjenci włączeni do tego badania będą leczeni z zamiarem terapeutycznym, a odpowiedź na terapię będzie ściśle monitorowana. Protokół ten wiąże się z większym niż minimalne ryzykiem, ale przedstawia potencjalne bezpośrednie korzyści dla poszczególnych pacjentów

Harmonogram ocen badań podsumowano poniżej:

Badania wstępne:

• Historia medyczna, badanie fizykalne z objawami życiowymi, ciśnieniem krwi i pulsoksymetrią
• Status wydajności, aby ocenić Twoją zdolność do wykonywania codziennych zadań
• Badania laboratoryjne, w tym badania krwi i moczu do rutynowych testów bezpieczeństwa
• Test ciążowy z moczu dla kobiet w wieku rozrodczym
• Elektrokardiogram (EKG) do monitorowania aktywności elektrycznej serca
• MRI nerwiakowłókniaków
• Wypełnienie kwestionariuszy zdrowotnych dotyczących jakości życia, oceny bólu i listy kontrolnej objawów PN (po wejściu do badania)
• Badawcze pobieranie krwi (2 łyżki stołowe) w celu oceny odpowiedzi guza na leczenie i działania kabozantynibu w organizmie w pewnym okresie czasu (po rozpoczęciu badania w dniu 1. cyklu, przed podaniem dawki i 4 godziny po podaniu)

Podczas leczenia w ramach badania:

Koniec cykli 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 lub wcześniejsze zakończenie (dodatkowa wizyta poza określonym wspomniane czasy).

• Historia medyczna
• Badanie fizykalne z objawami życiowymi, ciśnieniem krwi i pulsoksymetrią
• Stan wydajności
• Przegląd dziennika podmiotu
• Test ciążowy z moczu dla kobiet w wieku rozrodczym pod koniec cyklu 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogram (EKG) do monitorowania czynności elektrycznej serca pod koniec cykli 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Koniec cykli 1–24 lub wcześniejsze zakończenie

• Badania laboratoryjne, w tym badania krwi i moczu do rutynowych testów bezpieczeństwa

Koniec cykli 4, 8, 12, 18, 24 lub wcześniejsze zakończenie

• MRI nerwiakowłókniaków
• Wypełnienie kwestionariuszy zdrowotnych dotyczących jakości życia, oceny bólu i listy kontrolnej objawów PN

Cykle 1, 2, 3, 4

• Zbadaj pobranie krwi (2 łyżki stołowe) w celu oceny odpowiedzi guza na leczenie i działania kabozantynibu w organizmie w określonym czasie

Rozmowy telefoniczne będą wykonywane pod koniec cykli 13, 15, 17, 19, 21 i 23 w celu oceny przestrzegania zaleceń lekarskich i toksyczności

Kierownik ds. protokołu i koordynator kliniczny dokonają przeglądu kwalifikowalności uczestnika, postępów w badaniu, kwestii bezpieczeństwa, odstępstw od protokołu i zdarzeń niepożądanych. Powołano Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) i monitora medycznego w celu zapewnienia zgodności danych i regularnego monitorowania tego badania. Monitor medyczny jest wykwalifikowanym lekarzem i nie jest związany z tym konkretnym protokołem. Monitor medyczny jest w szczególności zobowiązany do przeglądu wszystkich nieprzewidzianych problemów związanych z ryzykiem dla pacjentów lub innych osób, poważnych zdarzeń niepożądanych i zgonów związanych z protokołem oraz dostarczenia bezstronnego pisemnego raportu o zdarzeniu.

W przypadku obu kohort zostanie zastosowana zasada wcześniejszego przerwania badania, aby potencjalnie zapobiec dołączeniu uczestników do badania w przypadku, gdy kabozantynib jest związany z wyższym niż akceptowalny współczynnikiem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) wymagającym usunięcia z badania (ustalonym na 10% lub wyższa) podczas pierwszych 2 cykli. Toksyczność będzie stale monitorowana. Jeśli w jakimkolwiek momencie >2 z pierwszych 10 uczestników lub 4 lub więcej z pierwszych 15 wszystkich uczestników zostanie usuniętych z DLT, wówczas naliczanie zostanie wstrzymane do czasu, aż DSMB dokona przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności badania i zaleci zakończenie lub pomimo DLT ( ze względu na korzyść: ocenę ryzyka lub inne uzasadnienie) zaleca ponowne otwarcie rekrutacji. Granice dla DSMB do rozważenia zakończenia każdej kohorty (zarówno kohorty A, jak i B) byłyby takie same.

Wielkość próby dla tego badania opiera się na czynnikach bezpieczeństwa i wykonalności. Potrzebne dane są oparte na stosunku ryzyka do korzyści. Ze względu na wykonalność oczekujemy co najmniej skuteczności 25% wskaźnika odpowiedzi. Ze względów bezpieczeństwa pacjenci, u których nie uzyskano co najmniej 15% zmniejszenia objętości guza, nie będą kontynuowani po 8 kursach, ponieważ prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi (20% zmniejszenia objętości guza) w ciągu 12 miesięcy jest minimalne. Pacjenci ci zostaną wycofani z badania i policzeni w analizie „zamiaru leczenia” jako nadający się do oceny i niepowodzeniem.

Wszystkie analizy wyników końcowych będą oparte na ocenianych podmiotach. Definicje podlegających ocenie obejmują: 1.) Ocena toksyczności (podmiot, który otrzymał co najmniej jedną dawkę badanego leku i został usunięty z leczenia z powodu toksyczności, podlega ocenie. Każdy pacjent, który ukończył jeden pełny cykl terapii, podlega ocenie pod kątem toksyczności); 2.) Ocena odpowiedzi (pacjenci, którzy ukończyli co najmniej dwa cykle terapii i mieli pierwszą kontrolną ocenę MRI. Pacjenci, którzy nie zareagowali i później stwierdzono u nich docelowy guz inny niż nerwiakowłókniak splotowaty (np. złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych) nie można ocenić pod kątem odpowiedzi).