Cabozantinib for Plexiform Neurofibromas (PN) hos personer med NF1 hos barn og voksne (NF105-CABO)

Det er to kohorter: Kohort A er for pasienter ≥ 16 år og kohort B er for pasienter 3 - 15 år. Kohort A er stengt for påmelding, men denne studien vil åpne for kohort B-pasienter. Denne fase II åpne studien vil evaluere voksne og barn med NF1 og plexiform neurofibromas behandlet med cabozantinib (XL184). Denne studien vil inkludere personer som enten oppfyller kliniske diagnostiske kriterier eller har en identifisert patogenetisk NF1-mutasjon. Forsøkspersoner på studie må ha klinisk signifikant plexiform nevrofibrom definert som potensielt livstruende, som påvirker vitale strukturer eller vesentlig svekker livskvaliteten fra smerte eller andre symptomer. Pasienter må ikke ha lesjoner som er mistenkelige for ondartede svulster, slik som MPNSTs (maligne perifere nerveskjede-tumorer) og mistenkelige svulster må bevises negative ved histopatologi før innmelding til studien. Siden kohort A er stengt for opptjening, vil denne studien være åpen for kohort B, pasienter i alderen 3 - 15 år som oppfyller kvalifikasjonskriteriene.

For kohort A vil studien være et Simon to-trinns studiedesign. Det vil være en enkeltarms åpen studie av cabozantinib og det primære endepunktet er ORR til cabozantinib ved 1 år. I første trinn vil 9 evaluerbare emner påløpe. Hvis det er minst 1 svar, vil opptjeningen fortsette til andre trinn og ytterligere 8 evaluerbare emner vil bli registrert. For å tillate 25 % uevaluerbare emner, vil maksimalt 24 emner bli påmeldt. Radiografisk respons vil bli evaluert som det primære endepunktet med 20 % volumetrisk MR-respons av mållesjonen som terskelkriteriet for tumorrespons. En mållesjon vil bli valgt ved registreringstidspunktet, og tumorevalueringer vil foregå serielt under studien.

For kull B vil minimum 17 evaluerbare emner bli påmeldt. For å tillate opptil 25 % uevaluerbare emner, vil minimum 24 emner bli påmeldt. Basert på foreløpige responsdata og minimal toksisitet i kohort A, anses en 2-trinns design ikke å være nødvendig for kohort B.

I kohort A vil alle forsøkspersoner starte cabozantinib med 40 mg. Den publiserte MTDen for Cabozantinib er 140 mg og den nåværende anbefalte dosen i kliniske fase 3-studier for personer med medullær skjoldbruskkjertelkreft er 100 mg. Doser på 40 mg og 60 mg fortsetter å vise effekt i pågående fase 2- og fase 3-studier med redusert toksisitet. Personer som tåler 40 mg i 2 sykluser vil eskalere til 60 mg. Begrunnelsen for dette er at flertallet av forsøkspersonene som utvikler toksisitet gjør det etter >2 uker på medikamentet da cabozantinib har en lang halveringstid. Pasienter som opplever dosebegrensende toksisitet ved 40 mg, vil dosereduksjon til 20 mg når toksisiteten deres går over. Personer uten toksisitet ved 40 mg vil øke til 60 mg. Personer som opplever toksisitet ved 60 mg vil redusere dosen til 40 mg. Dette doseringsskjemaet er utformet for å maksimere sikkerhet og tolerabilitet hos denne nye pasientpopulasjonen.

I kohort B vil forsøkspersonene starte med 30 mg/m2/dag dosering. Dosen vil økes ved syklus 3 hvis den tolereres til 40 mg/m2. Pasienter som opplever DLT ved 40 mg/m2/dag vil redusere dosen til 30 mg/m2/dag. Pasienter som opplever DLT ved 30 mg/m2/dag vil redusere dosen til 23 mg/m2dag. Faktisk dosering vil være basert på doseringsnomogrammet.

Doseringen vil være kontinuerlig, med 28 dager definert som en syklus og hver syklusrapporteringsperiode er dag 1 til dag 28. I fravær av progressiv sykdom eller dosebegrensende toksisitet (DLT), kan forsøkspersonene fortsette med behandlingen i totalt 12 sykluser. Pasienter som har en radiografisk respons (20 % eller mer reduksjon i tumorvolum) på terapi ved slutten av 12 sykluser, kan fortsette med terapi i opptil et ekstra år. Maksimal behandlingsvarighet under dette studiedesignet er 24 sykluser. Imidlertid vil forsøkspersoner som ikke oppnår minst 15 % reduksjon i indekstumorvolum etter 8 sykluser (~8 måneder) bli vurdert som behandlingssvikt og tatt av studien. Forsøkspersoner som deltar i studien vil bli nøye overvåket for utvikling av kabozantinib-assosierte toksisiteter, og målmodifikasjoner og avbrudd vil bli utført.

Undersøkelsesarten og målene for denne studien, prosedyrene og behandlingen involvert, risiko, ubehag og fordeler, og potensielle alternative terapier vil bli nøye forklart til forsøkspersonen og/eller forsøkspersonens foreldre eller foresatte, hvis forsøkspersonen er et barn , av nettstedets hovedetterforsker eller utpekt assosiert etterforsker. Når det er hensiktsmessig, vil pediatriske pasienter inkluderes i alle diskusjoner. Et signert informert samtykkedokument vil bli innhentet før kvalifikasjons- og deltakelseskriterier for denne prøven bestemmes. Personer som deltar i denne studien vil bli behandlet med terapeutisk hensikt og respons på terapi vil bli nøye overvåket. Denne protokollen innebærer større enn minimal risiko, men presenterer potensialet for direkte fordel for enkeltpersoner

Tidsplanen for studieevalueringer er oppsummert nedenfor:

Forstudie:

• Medisinsk historie, fysisk undersøkelse med vitale tegn, blodtrykk og pulsoksymetri
• Ytelsesstatus for å vurdere din evne til å utføre daglige oppgaver
• Laboratorietester inkludert blod- og urintester for rutinemessige sikkerhetstester
• Uringraviditetstest for kvinner i fertil alder
• Elektrokardiogram (EKG) for å overvåke hjertets elektriske aktivitet
• MR av nevrofibromer
• Utfylling av helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet, smertevurdering og sjekkliste for PN-symptomer (ved studiestart)
• Undersøk blodprøver (2 ss) for å evaluere svulstens respons på behandling og virkningen av cabozantinib i kroppen over en periode (ved studiestart på syklus 1 dag 1, førdose og 4 timer etter dose)

Under studiebehandling:

Slutt på sykluser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 eller tidlig avslutning (ytterligere besøk som ikke er innenfor spesifisert ganger nevnt.)

• Medisinsk historie
• Fysisk undersøkelse med vitale tegn, blodtrykk og pulsoksymetri
• Ytelsesstatus
• Gjennomgang av fagdagbok
• Uringraviditetstest for kvinner i fertil alder ved slutten av sykluser 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogram (EKG) for å overvåke den elektriske aktiviteten til hjertet ved slutten av syklusene 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Slutt på sykluser 1 - 24, eller tidlig avslutning

• Laboratorietester inkludert blod- og urintester for rutinemessige sikkerhetstester

Slutt på sykluser 4, 8, 12, 18, 24 eller tidlig avslutning

• MR av nevrofibromer
• Utfylling av helserelaterte spørreskjemaer om livskvalitet, smertevurdering og PN-symptomsjekkliste

Sykluser 1, 2, 3, 4

• Undersøk blodprøver (2 ss) for å evaluere svulstens respons på behandling og virkningen av cabozantinib i kroppen over en periode

Telefonsamtaler vil bli foretatt på slutten av syklusene 13, 15, 17, 19, 21 og 23 for å vurdere legemiddeloverholdelse og toksisitet

Protokollen PI og den kliniske koordinatoren vil vurdere emnets kvalifisering, studiefremgang, sikkerhetsproblemer, protokollavvik og uønskede hendelser. Et datasikkerhetsovervåkingsråd (DSMB) og en medisinsk monitor er etablert for å sikre dataoverholdelse og regelmessig overvåking av denne studien. Den medisinske monitoren er en kvalifisert lege og er ikke knyttet til denne spesielle protokollen. Den medisinske monitoren er spesifikt pålagt å gjennomgå alle uventede problemer som involverer risiko for forsøkspersoner eller andre, alvorlige uønskede hendelser og dødsfall knyttet til protokollen og gi en objektiv skriftlig rapport om hendelsen.

En regel for tidlig stopp vil bli påberopt for begge kohorter for å potensielt forhindre at forsøkspersoner kommer inn i studien i tilfelle Cabozantinib er assosiert med en høyere enn akseptabel rate av dosebegrensende toksisitet (DLT) som krever fjerning fra studien (sett til 10 % eller høyere) i løpet av de to første syklusene. Toksisitet vil bli kontinuerlig overvåket. Hvis på noe tidspunkt >2 av de første 10 forsøkspersonene eller 4 eller flere av de første 15 totalt forsøkspersonene fjernes for DLT, vil akkumuleringen stoppes inntil DSMB gjennomgår sikkerhets- og effektdata for studien og anbefaler avslutning eller til tross for DLT ( på grunn av nytte:risikovurderingen eller andre begrunnelser) anbefaler å gjenåpne rekruttering. Grensene for DSMB for vurdering av å avslutte hver kohort (både kohort A og B) vil være de samme.

Utvalgsstørrelsen for denne studien er basert på sikkerhets- og gjennomførbarhetsfaktorene. Dataene som trengs er basert på risiko kontra nytte. For gjennomførbarhet forventer vi minst en effektivitet på 25 % svarprosent. Av sikkerhetsgrunner vil forsøkspersoner som ikke oppnår minst 15 % reduksjon i tumorvolum, ikke fortsette utover 8 kurer, da sannsynligheten for å oppnå respons (20 % reduksjon i tumorvolum) med 12 måneder er minimal. Disse forsøkspersonene vil bli avbrutt fra forsøket og regnet i en "Intent to Treat"-analyse som evaluerbare og som feil.

Alle analyser for utfallsresultater vil være basert på evaluerbare emner. Definisjoner av evaluerbar inkluderer: 1.) Evaluering for toksisitet (person som mottok minst én dose av studiemedikamentet og fjernet fra behandling for toksisitet er evaluerbare. Ethvert individ som fullførte en hel syklus med terapi kan vurderes for toksisitet); 2.) Evaluering for respons (personer som har fullført minst to sykluser med terapi og har hatt sin første oppfølgings-MR-evaluering. Forsøkspersoner som ikke responderte og som senere viser seg å ha en annen målsvulst enn et plexiform nevrofibrom (f.eks. ondartet svulst i perifer nerveskjede) er ikke evaluerbare for respons).