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卡博替尼治疗儿童和成人 NF1 患者的丛状神经纤维瘤 (PN) (NF105-CABO)

2023年5月2日 更新者：Bruce Korf, MD、University of Alabama at Birmingham

卡博替尼 (XL184) 治疗儿童和成人 1 型神经纤维瘤病患者丛状神经纤维瘤的 II 期研究

这项研究，“卡博替尼 (XL l84) 用于患有 I 型神经纤维瘤病的儿童和成人的丛状神经纤维瘤的 II 期研究，这些受试者被诊断患有 1 型神经纤维瘤病 (NF1)，并且患有一种称为丛状神经纤维瘤 (PN) 的肿瘤。 神经纤维瘤是从覆盖神经的细胞和组织发展而来的肿瘤。 丛状神经纤维瘤可能会毁容、疼痛和危及生命。 这些类型的肿瘤通常对化疗、放疗和手术等大多数治疗方法反应不佳，因为它们生长缓慢且位置靠近身体的重要结构，如神经、血管和气道。

主要目标是使用 MRI 扫描确定接受卡博替尼治疗的丛状神经纤维瘤 NFI 患者的反应率。 对卡博替尼的客观反应率定义为在 12 个周期结束时肿瘤体积减少 ≥ 20%。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

有两个队列：队列 A 适用于 ≥ 16 岁的患者，队列 B 适用于 3 - 15 岁的患者。 队列 A 已停止入组，但该研究将对队列 B 患者开放。 这项 II 期开放标签研究将评估用卡博替尼 (XL184) 治疗的患有 NF1 和丛状神经纤维瘤的成人和儿童。 本研究将招募符合临床诊断标准或已确定致病性 NF1 突变的受试者。 研究对象必须患有具有临床意义的丛状神经纤维瘤，定义为可能危及生命、影响重要结构或因疼痛或其他症状显着损害生活质量。 患者不得有疑似恶性肿瘤的病变，例如 MPNST（恶性外周神经鞘瘤），并且可疑肿瘤必须在参加研究之前通过组织病理学证明为阴性。 由于队列 A 已停止招募，因此该研究将对队列 B 开放，即符合资格标准的 3 - 15 岁患者。

对于队列 A，该研究将采用 Simon 两阶段研究设计。 这将是卡博替尼的单臂开放标签研究，主要终点是卡博替尼 1 年的 ORR。 在第一阶段，将产生9个可评估的主题。 如果至少有 1 个响应，应计将继续到第二阶段，另外 8 个可评估的受试者将被招募。 为了允许 25% 的不可评估科目，最多将招收 24 名科目。 放射照相反应将作为主要终点进行评估，目标病变的 20% 体积 MRI 反应是肿瘤反应的阈值标准。 将在入组时选择目标病变，并在研究期间连续进行肿瘤评估。

对于队列 B，将招募至少 17 名可评估的受试者。 为了允许最多 25% 的不可评估科目，将至少招收 24 名科目。 根据队列 A 的初步反应数据和最小毒性，认为队列 B 不需要 2 阶段设计。

在队列 A 中，所有受试者将以 40 mg 开始使用卡博替尼。 Cabozantinib 公布的 MTD 为 140 mg，目前在 3 期临床试验中针对甲状腺髓样癌受试者的推荐剂量为 100 mg。 40 mg 和 60 mg 的剂量在正在进行的 2 期和 3 期试验中继续显示出疗效，而且毒性降低。 耐受 40 mg 2 个周期的受试者将升级至 60 mg。 这样做的理由是，大多数出现毒性的受试者是在服药 > 2 周后发生的，因为卡博替尼具有较长的半衰期。 在 40 mg 时经历剂量限制性毒性的受试者在其毒性消退时将剂量减少至 20 mg。 40mg 无毒性的受试者将增加至 60mg。 在 60 mg 时出现毒性的受试者将剂量减少至 40 mg。 这种给药方案旨在最大限度地提高这一新患者群体的安全性和耐受性。

在队列 B 中，受试者将以 30 mg/m2/天的剂量开始给药。 如果耐受到 40 mg/m2，剂量将在第 3 周期增加。 以 40 mg/m2/天经历 DLT 的受试者将剂量减少至 30 mg/m2/天。 以 30 mg/m2/day 经历 DLT 的受试者将剂量减少至 23 mg/m2day。 实际剂量将基于剂量列线图。

给药将是连续的，28 天定义为一个周期，每个周期报告期为第 1 天至第 28 天。 在没有进行性疾病或剂量限制性毒性 (DLT) 的情况下，受试者可以继续接受总共 12 个周期的治疗。 在 12 个周期结束时对治疗有放射学反应（肿瘤体积减少 20% 或更多）的受试者可以继续治疗最多一年。 本研究设计下的最长治疗持续时间为 24 个周期。 然而，8 个周期（~8 个月）后指标肿瘤体积未减少至少 15% 的受试者将被视为治疗失败并退出研究。 进入试验的受试者将被仔细监测卡博替尼相关毒性的发展，并将进行目标修改和中断。

将向受试者和/或受试者的父母或监护人（如果受试者是儿童）仔细解释本试验的研究性质和目标、涉及的程序和治疗、风险、不适和益处以及潜在的替代疗法, 由现场首席研究员或指定的副研究员。 在适当的时候，儿科患者将被包括在所有讨论中。 在确定本试验的资格和进入标准之前，将获得签署的知情同意书文件。 进入该试验的受试者将接受治疗意图治疗，并将密切监测对治疗的反应。 该协议涉及的风险大于最小风险，但为个体受试者提供了直接受益的潜力

研究评估的时间表总结如下：

预习：

  • 病史、生命体征体检、血压和脉搏血氧仪
  • 绩效状态评估您执行日常任务的能力
  • 实验室测试，包括用于常规安全测试的血液和尿液测试
  • 育龄女性尿妊娠试验
  • 心电图 (EKG) 监测心脏的电活动
  • 神经纤维瘤核磁共振
  • 完成有关生活质量、疼痛评估和 PN 症状清单的健康相关问卷（研究开始时）
  • 研究抽血（2 汤匙）以评估肿瘤对治疗的反应以及一段时间内卡博替尼在体内的作用（在第 1 周期第 1 天、给药前和给药后 4 小时进入研究时）

研究治疗期间：

第 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24 周期结束或提前终止（不在指定范围内的额外访问）提到的次数。）

  • 病史
  • 体格检查，包括生命体征、血压和脉搏血氧仪
  • 绩效状态
  • 主题日记的回顾
  • 育龄女性第2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24周期末尿妊娠试验
  • 心电图 (EKG)，用于监测第 1、2、4、6、9、12、16、20、24 周期结束时心脏的电活动

第 1 - 24 周期结束，或提前终止

  • 实验室测试，包括用于常规安全测试的血液和尿液测试

第 4、8、12、18、24 周期结束或提前终止

  • 神经纤维瘤核磁共振
  • 完成有关生活质量、疼痛评估和 PN 症状清单的健康相关问卷

第 1、2、3、4 周期

  • 研究抽血（2 汤匙）以评估一段时间内肿瘤对治疗的反应以及卡博替尼在体内的作用

将在第 13、15、17、19、21 和 23 周期结束时进行电话评估，以评估药物依从性和毒性

方案 PI 和临床协调员将审查受试者资格、研究进展、安全问题、方案偏差和不良事件。 已建立数据安全监测委员会 (DSMB) 和医疗监测员，以确保数据合规性和定期监测该试验。 医疗监测员是合格的医生，与此特定协议无关。 医疗监督员特别需要审查所有未预料到的问题，这些问题涉及受试者或其他人的风险、严重不良事件和与方案相关的死亡，并提供事件的公正书面报告。

如果 Cabozantinib 与需要从研究中移除的剂量限制毒性 (DLT) 的可接受比率更高（设定为 10% 或更高）在前 2 个周期。 将持续监测毒性。 如果在任何时候前 10 名受试者中有 >2 名或前 15 名受试者中有 4 名或更多名受试者因 DLT 而被移除，则将停止累积，直到 DSMB 审查研究的安全性和有效性数据并建议终止或尽管 DLT（因为收益：风险评估或其他推理）建议重新开放招聘。 考虑终止每个队列（队列 A 和 B）的 DSMB 边界将是相同的。

本试验的样本量基于安全性和可行性因素。 所需数据基于风险与收益。 就可行性而言，我们预计至少有 25% 的响应率。 出于安全原因，未达到肿瘤体积至少减少 15% 的受试者将不会继续超过 8 个疗程，因为到 12 个月达到反应（肿瘤体积减少 20%）的可能性很小。 这些受试者将停止试验并在“意向治疗”分析中被计为可评估和失败。

结果结果的所有分析都将基于可评估的主题。 可评估的定义包括： 1.) 毒性评估（接受至少一剂研究药物并从毒性治疗中移除的受试者是可评估的。 任何完成一个完整治疗周期的受试者都可评估毒性）； 2.) 反应评估（完成至少两个治疗周期并进行第一次随访 MRI 评估的受试者。 没有反应并且后来被发现有目标肿瘤而不是丛状神经纤维瘤的受试者（例如 恶性周围神经鞘瘤）无法评估反应）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

45

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • Children's Hospital Los Angeles
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana Unversity
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Cancer Institute (NCI)
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Children' Hospital Boston and Massachusetts General Hospital
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University - St. Louis
    • New York
      • New York、New York、美国、10016
        • New York University Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19096
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、美国、84132
        • University of Utah

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

3年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 1 型神经纤维瘤病的临床或分子诊断
  2. 进行性或导致显着发病率的丛状神经纤维瘤。
  3. 适用于体积 MRI 成像的可测量疾病定义为在至少 3 个连续的 MRI 切片上看到的病变并且体积至少为 3 mL。 选择肿瘤
  4. 入组前需要中央审查或 MRI。
  5. 进入研究时年龄 ≥ 3 岁。 ≥ 16 岁的受试者将被纳入队列 A。3 - 15 岁的受试者将被纳入队列 B。
  6. 性能水平 Karnofsky ≥ 50%。 由于瘫痪而无法行走，但坐在轮椅上的受试者将被视为可以走动，以评估表现得分。
  7. 完全切除丛状神经纤维瘤是不可行的，或者如果对象拒绝手术。
  8. 从所有先前化学疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
  9. 进入研究后 4 周内未进行骨髓抑制化疗。
  10. 造血生长因子完成后至少7天。
  11. 生物制剂完成后至少 14 天。
  12. 自接受任何研究药物以来至少 4 周。
  13. 内分泌缺陷患者允许的生理或应激剂量的类固醇。
  14. 从放射治疗到指标肿瘤至少 6 个月，从放射到指标丛状神经纤维瘤以外的区域至少 6 周。
  15. 大手术后至少 3 个月或小手术后至少 1 个月。 入组后 3 个月内预计不会进行大手术。
  16. 足够的骨髓功能。
  17. 足够的肾功能。
  18. 足够的肝功能。
  19. 血压在正常上限内。

排除标准：

  1. 活动性视神经胶质瘤或其他需要化学疗法或放射疗法治疗的低级别神经胶质瘤。
  2. 在过去 12 个月内患有恶性神经胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤或其他需要治疗的恶性肿瘤。
  3. 干扰神经纤维瘤体积分析的牙套或假牙。
  4. 无法吞服药片。
  5. 怀孕或哺乳的妇女。
  6. 尚未同意使用有效避孕措施的具有生殖潜力的受试者。
  7. 由于除脱发和其他非临床显着的 AE 之外的所有先前治疗，受试者尚未从毒性恢复到基线或 CTCAE ≤ 1 级。
  8. 对象需要抗凝剂。 允许使用低剂量阿司匹林、低剂量华法林和预防性低分子肝素。
  9. 伴随治疗强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂。
  10. 不遵守医疗方案的历史
  11. 已知的 HIV 血清阳性史或已知的免疫缺陷病史。 HIV 检测将不需要作为该试验的一部分，除非临床上怀疑是 HIV。

  12. 可能影响卡博替尼吸收的胃肠道功能受损或胃肠道疾病。 （例如。 溃疡病、吸收不良综合征或小肠切除术）。 NG 管是允许的。

    • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况：

      1. 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
      2. 活动性消化性溃疡病
      3. 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
      4. 吸收不良综合征

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      1. 腹瘘
      2. 消化道穿孔
      3. 肠梗阻或胃出口梗阻
      4. 腹腔内脓肿。 在开始研究治疗之前必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上。
    • 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括研究治疗首次给药前 3 个月内放置 PEG 管
  13. 感染不受控制的患者。
  14. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  15. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  16. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
  17. 空洞性肺部病变的放射学证据。
  18. 可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医学疾病（例如 未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、严重营养不良、慢性肝病或肾病、活动性上消化道溃疡）

  19. 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 > 140 毫米汞柱收缩压，或 > 90 毫米汞柱舒张压，尽管在研究治疗的首次给药前 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
    • 任何先天性长 QT 综合征病史
    • 女性基线 QTc 间期 >470 毫秒，男性 >450 毫秒
    • 与延长 QT 间期和已知有尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合治疗不是禁忌症，但应尽可能避免，并且需要更频繁的 EKG 监测。

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      1. 不稳定型心绞痛
      2. 有临床意义的心律失常
      3. 中风（包括 TIA 或其他缺血性事件）
      4. 心肌梗塞
      5. 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉过滤器的受试者（例如 vena cava 滤器）不符合本研究的条件）

  20. 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内需要系统治疗的活动性感染
    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
    • 器官移植史
    • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍
  21. 必须在研究治疗首次给药前至少 28 天确认之前手术的伤口完全愈合，无论距离手术时间有多久。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验剂 XL184（卡博替尼）

队列 A（≥ 16 岁 - 停止应计）：开始每个周期每天口服 40 mg 的卡博替尼。 每个周期的持续时间为28天。 根据剂量耐受性，受试者将在 2 个周期后增加剂量至 60 mg。 不能耐受 40 mg 的受试者将剂量减少至 20 mg。 剂量上限为 60 毫克。

队列 B（3-15 岁）。 每个周期口服卡博替尼的起始剂量为 30 mg/m2/天。 每个周期的持续时间为28天。 受试者将在 2 个周期后根据剂量耐受性将剂量升级至 40 mg/m2/天。 不能耐受 30 mg/m2/天的受试者将剂量减少至 23 mg/m2/天。 剂量上限为 60 毫克/天最大日剂量

每个队列将招收最多 24 名可评估受试者，每个队列至少有 17 名可评估受试者。
药品：卡博替尼
这是一项开放标签的 II 期临床试验。 对于这两个队列，受试者将连续周期口服接受卡博替尼。 每个周期为28天。 在没有进行性疾病或剂量限制性毒性 (DLT) 的情况下，受试者可以继续治疗总共 24 个周期。 在 12 个周期结束时具有放射学反应（肿瘤体积减少 20% 或更多）的受试者可以继续治疗最多一年。 然而，对于队列 A，8 个周期后肿瘤体积未减少 15% 的受试者将被视为治疗失败并退出研究。 对于队列 B，将 8 个周期后未达到 15% 减少的受试者视为治疗失败并退出研究的标准被取消。 将仔细监测受试者与卡博替尼相关的毒性。
其他名称：
  • 彗星
  • XL184

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
基于影像学评估的肿瘤大小变化
大体时间：基线至 12 个月
我们将通过体积 MRI 成像评估患有神经纤维瘤病 1 型 (NF1) 丛状神经纤维瘤的青少年和成人在 12 个月时靶病变对卡博替尼的 20% 体积 MRI 反应所定义的客观缓解率 (ORR)。
基线至 12 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
出现不良事件的参与者人数
大体时间：基线至 24 个月
这是发生一种或多种不良事件的参与者人数。
基线至 24 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Alabama at Birmingham

调查人员

  • 首席研究员：Chie-Schin Shih, MD、Indiana University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年6月1日

初级完成 (实际的)

2022年2月16日

研究完成 (实际的)

2022年2月16日

研究注册日期

首次提交

2014年3月14日

首先提交符合 QC 标准的

2014年4月1日

首次发布 (估计)

2014年4月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年5月24日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年5月2日

最后验证

2023年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IRB-130423015

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