Кабозантиниб для лечения плексиформных нейрофибром (PN) у субъектов с NF1 у детей и взрослых (NF105-CABO)

Есть две когорты: когорта A для пациентов ≥ 16 лет и когорта B для пациентов в возрасте от 3 до 15 лет. Группа A закрыта для регистрации, но это исследование будет открыто для пациентов группы B. В этом открытом исследовании фазы II будут оцениваться взрослые и дети с NF1 и плексиформными нейрофибромами, получающие кабозантиниб (XL184). В этом исследовании будут участвовать субъекты, которые либо соответствуют клиническим диагностическим критериям, либо имеют идентифицированную патогенетическую мутацию NF1. Субъекты исследования должны иметь клинически значимую плексиформную нейрофиброму, определяемую как потенциально опасную для жизни, сдавливающую жизненно важные структуры или значительно ухудшающую качество жизни из-за боли или других симптомов. У пациентов не должно быть поражений, подозрительных на злокачественные опухоли, таких как MPNST (злокачественные опухоли оболочек периферических нервов), и подозрительные опухоли должны быть подтверждены гистопатологией до включения в исследование. Поскольку когорта A закрыта для набора, это исследование будет открыто для когорты B, пациентов в возрасте от 3 до 15 лет, которые соответствуют критериям приемлемости.

Для когорты А исследование будет двухэтапным по Саймону. Это будет одногрупповое открытое исследование кабозантиниба, и основной конечной точкой будет ЧОО кабозантиниба через 1 год. На первом этапе будет начислено 9 оцениваемых предметов. Если будет хотя бы 1 ответ, начисление будет продолжено до второго этапа, и будут зачислены еще 8 оцениваемых субъектов. Чтобы учесть 25% неоцениваемых предметов, будет зачислено максимум 24 предмета. Рентгенологический ответ будет оцениваться как первичная конечная точка, при этом 20% объемный ответ МРТ целевого поражения является пороговым критерием ответа опухоли. Целевое поражение будет выбрано во время регистрации, а оценка опухоли будет проводиться последовательно во время исследования.

Для когорты B будет зачислено как минимум 17 оцениваемых предметов. Чтобы учесть до 25% неоцениваемых предметов, будет зачислено минимум 24 предмета. Основываясь на предварительных данных об ответе и минимальной токсичности в когорте А, двухэтапный план не считается необходимым для когорты В.

В когорте А все участники начнут лечение кабозантинибом в дозе 40 мг. Опубликованная МПД для кабозантиниба составляет 140 мг, а текущая рекомендуемая доза в клинических испытаниях фазы 3 для пациентов с медуллярным раком щитовидной железы составляет 100 мг. Дозы 40 мг и 60 мг продолжают демонстрировать эффективность в продолжающихся испытаниях фазы 2 и фазы 3 со сниженной токсичностью. Субъекты, которые переносят 40 мг в течение 2 циклов, увеличат дозу до 60 мг. Обоснованием этого является то, что у большинства субъектов, у которых развивается токсичность, это происходит после> 2 недель приема препарата, поскольку кабозантиниб имеет длительный период полувыведения. Субъектам, которые испытывают ограничивающую дозу токсичность при дозе 40 мг, дозу уменьшат до 20 мг, когда их токсичность исчезнет. Субъекты без токсичности при дозе 40 мг увеличат дозу до 60 мг. Субъектам, которые испытывают токсичность при дозе 60 мг, дозу уменьшают до 40 мг. Эта схема дозирования предназначена для обеспечения максимальной безопасности и переносимости у этой новой популяции пациентов.

В когорте B субъекты начнут с дозы 30 мг/м2/день. Доза будет увеличена в цикле 3, если она переносится, до 40 мг/м2. Субъектам, которые испытывают DLT в дозе 40 мг/м2/день, дозу уменьшат до 30 мг/м2/день. Субъектам, получающим ДЛТ в дозе 30 мг/м2/день, дозу уменьшат до 23 мг/м2/день. Фактическая дозировка будет основываться на дозировочной номограмме.

Дозирование будет непрерывным, с 28 днями, определенными как цикл, и отчетный период каждого цикла составляет от дня 1 до дня 28. При отсутствии прогрессирующего заболевания или ограничивающей дозу токсичности (DLT) субъекты могут продолжать терапию в общей сложности в течение 12 полных циклов. Субъекты, у которых наблюдается рентгенологический ответ (уменьшение объема опухоли на 20% или более) на терапию в конце 12 циклов, могут продолжать терапию еще до года. Максимальная продолжительность лечения в соответствии с этим дизайном исследования составляет 24 цикла. Тем не менее, субъекты, которые не достигают по крайней мере 15% уменьшения индекса объема опухоли после 8 циклов (~ 8 месяцев), будут считаться неудачными в лечении и будут исключены из исследования. Субъекты, включенные в исследование, будут тщательно контролироваться на предмет развития токсичности, связанной с кабозантинибом, и будут выполняться целевые модификации и прерывания.

Исследуемый характер и цели этого испытания, связанные с ним процедуры и лечение, риски, неудобства и преимущества, а также потенциальные альтернативные методы лечения будут тщательно объяснены субъекту и/или родителю (родителям) или опекуну субъекта, если субъект является ребенком. , главным исследователем участка или назначенным младшим исследователем. Когда это уместно, педиатрические пациенты будут включены во все обсуждения. Подписанный документ об информированном согласии будет получен до определения приемлемости и критериев участия в этом испытании. Субъектов, включенных в это испытание, будут лечить с терапевтическими намерениями, и ответ на терапию будет тщательно контролироваться. Этот протокол сопряжен с большим, чем минимальный риск, но потенциально может принести прямую пользу отдельным субъектам.

График оценок исследований кратко изложен ниже:

Предварительно исследование:

• Медицинский анамнез, медицинский осмотр с жизненно важными показателями, кровяное давление и пульсоксиметрия
• Статус производительности для оценки вашей способности выполнять повседневные задачи
• Лабораторные анализы, включая анализы крови и мочи для обычных тестов на безопасность
• Анализ мочи на беременность для женщин детородного возраста
• Электрокардиограмма (ЭКГ) для контроля электрической активности сердца
• МРТ нейрофибром
• Заполнение связанных со здоровьем вопросников по качеству жизни, оценке боли и контрольного списка симптомов PN (при включении в исследование)
• Забор крови для исследования (2 столовые ложки) для оценки реакции опухоли на лечение и действия кабозантиниба в организме в течение определенного периода времени (при включении в исследование в цикл 1, день 1, до введения и через 4 часа после введения дозы)

Во время исследования Лечение:

Окончание циклов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 или досрочное завершение (дополнительный визит, выходящий за рамки указанного упомянутые времена.)

• Медицинская история
• Физический осмотр с жизненно важными показателями, артериальным давлением и пульсоксиметрией
• Статус производительности
• Обзор дневника субъекта
• Анализ мочи на беременность для женщин детородного возраста в конце 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 циклов
• Электрокардиограмма (ЭКГ) для контроля электрической активности сердца в конце циклов 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24.

Конец циклов 1–24 или досрочное прекращение

• Лабораторные анализы, включая анализы крови и мочи для обычных тестов на безопасность

Конец циклов 4, 8, 12, 18, 24 или досрочное прекращение

• МРТ нейрофибром
• Заполнение опросников, связанных со здоровьем, по качеству жизни, оценке боли и контрольному списку симптомов ПП.

Циклы 1, 2, 3, 4

• Исследования крови (2 столовые ложки) для оценки реакции опухоли на лечение и действия кабозантиниба в организме в течение определенного периода времени.

Телефонные звонки будут сделаны в конце циклов 13, 15, 17, 19, 21 и 23 для оценки соблюдения режима приема препарата и токсичности.

PI протокола и клинический координатор рассмотрят соответствие субъекта, ход исследования, вопросы безопасности, отклонения от протокола и нежелательные явления. Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) и медицинский наблюдатель были созданы с целью обеспечения соответствия данных и регулярного мониторинга этого испытания. Медицинский монитор является квалифицированным врачом и не связан с этим конкретным протоколом. Медицинский наблюдатель особенно обязан рассмотреть все непредвиденные проблемы, связанные с риском для субъектов или других лиц, серьезными нежелательными явлениями и смертельными исходами, связанными с протоколом, и предоставить беспристрастный письменный отчет о событии.

Для обеих когорт будет применено правило раннего прекращения, чтобы потенциально предотвратить включение субъектов в исследование в случае, если кабозантиниб связан с более высоким, чем допустимый, уровнем дозолимитирующей токсичности (DLT), требующим исключения из исследования (устанавливается на уровне 10% или выше) в течение первых 2 циклов. Токсичность будет постоянно контролироваться. Если в какой-либо момент > 2 из первых 10 субъектов или 4 или более из первых 15 субъектов будут исключены для DLT, то набор будет остановлен до тех пор, пока DSMB не рассмотрит данные по безопасности и эффективности исследования и не порекомендует прекращение или несмотря на DLT ( из-за выгоды: оценки рисков или других соображений) рекомендует возобновить набор. Границы для DSMB для рассмотрения прекращения каждой когорты (как когорты A, так и B) будут одинаковыми.

Размер выборки для этого испытания основан на факторах безопасности и осуществимости. Необходимые данные основаны на соотношении риска и пользы. Для осуществимости мы ожидаем, по крайней мере, эффективность 25% частоты ответов. Из соображений безопасности субъекты, у которых не достигается уменьшение объема опухоли по крайней мере на 15%, не будут продолжать лечение после 8 курсов, поскольку вероятность достижения ответа (уменьшение объема опухоли на 20%) к 12 месяцам минимальна. Эти субъекты будут исключены из исследования и учтены в анализе «Намерение лечить» как поддающиеся оценке и как неудачи.

Все анализы результатов будут основываться на предметах, подлежащих оценке. Определения подлежащего оценке включают: 1.) Оценка токсичности (субъект, получивший хотя бы одну дозу исследуемого препарата и исключенный из лечения из-за токсичности, подлежит оценке. Любой субъект, завершивший один полный цикл терапии, подлежит оценке на предмет токсичности); 2.) Оценка ответа (субъекты, которые завершили как минимум два цикла терапии и прошли первое последующее МРТ-обследование. Субъекты, которые не ответили, но у которых впоследствии была обнаружена целевая опухоль, отличная от плексиформной нейрофибромы (например, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов) не подлежат оценке ответа).