Cabozantinib för plexiform neurofibroma (PN) hos patienter med NF1 hos barn och vuxna (NF105-CABO)

Det finns två kohorter: Kohort A är för patienter ≥ 16 år och kohort B är för patienter 3 - 15 år. Kohort A är stängd för inskrivning men denna studie kommer att vara öppen för patienter i kohort B. Denna öppna fas II-studie kommer att utvärdera vuxna och barn med NF1 och plexiforma neurofibromer som behandlats med cabozantinib (XL184). Denna studie kommer att registrera försökspersoner som antingen uppfyller kliniska diagnostiska kriterier eller har en identifierad patogenetisk NF1-mutation. Försökspersoner som studeras måste ha kliniskt signifikant plexiform neurofibrom definierad som potentiellt livshotande, inkräkta på vitala strukturer eller signifikant försämra livskvaliteten på grund av smärta eller andra symtom. Patienter får inte ha lesioner som är misstänkta för maligna tumörer, såsom MPNST (maligna tumörer i perifera nervslids) och misstänkta tumörer måste bevisas negativa genom histopatologi innan inskrivningen till studien. Eftersom kohort A är stängd för periodisering kommer denna studie att vara öppen för kohort B, patienter i åldern 3-15 år som uppfyller behörighetskriterierna.

För kohort A kommer studien att vara en Simon tvåstegsstudiedesign. Det kommer att vara en enarmad öppen studie av cabozantinib och det primära effektmåttet är ORR till cabozantinib vid 1 år. I det första steget kommer 9 utvärderbara ämnen att samlas in. Om det finns minst 1 svar, kommer ackumuleringen att fortsätta till det andra steget och ytterligare 8 utvärderbara ämnen kommer att registreras. För att tillåta 25 % ovärderbara ämnen kommer maximalt 24 ämnen att registreras. Röntgensvar kommer att utvärderas som det primära effektmåttet med 20 % volymetrisk MRT-svar av målskadan som tröskelkriteriet för tumörsvar. En målskada kommer att väljas vid tidpunkten för inskrivningen och tumörutvärderingar kommer att ske i serie under studien.

För kohort B kommer minst 17 utvärderbara ämnen att registreras. För att tillåta upp till 25 % ovärderbara ämnen kommer minst 24 ämnen att registreras. Baserat på preliminära svarsdata och minimal toxicitet i kohort A, anses en 2-stegsdesign inte vara nödvändig för kohort B.

I kohort A kommer alla försökspersoner att börja med cabozantinib med 40 mg. Den publicerade MTD för Cabozantinib är 140 mg och den nuvarande rekommenderade dosen i kliniska fas 3-prövningar för patienter med medullär sköldkörtelcancer är 100 mg. Doser på 40 mg och 60 mg fortsätter att visa effekt i pågående fas 2- och fas 3-studier med minskad toxicitet. Försökspersoner som tål 40 mg under 2 cykler kommer att eskalera till 60 mg. Skälet till detta är att majoriteten av försökspersonerna som utvecklar toxicitet gör det efter >2 veckor på läkemedel eftersom cabozantinib har en lång halveringstid. Försökspersoner som upplever dosbegränsande toxicitet vid 40 mg kommer att minska dosen till 20 mg när deras toxicitet försvinner. Försökspersoner utan toxicitet vid 40 mg kommer att öka till 60 mg. Försökspersoner som upplever toxicitet vid 60 mg kommer att minska dosen till 40 mg. Detta doseringsschema är utformat för att maximera säkerhet och tolerabilitet hos denna nya patientpopulation.

I kohort B kommer försökspersonerna att börja med en dosering på 30 mg/m2/dag. Dosen kommer att eskaleras vid cykel 3 om den tolereras till 40 mg/m2. Försökspersoner som upplever DLT vid 40 mg/m2/dag kommer att minska dosen till 30 mg/m2/dag. Försökspersoner som upplever DLT vid 30 mg/m2/dag kommer att minska dosen till 23 mg/m2dag. Den faktiska doseringen kommer att baseras på doseringsnomogrammet.

Doseringen kommer att vara kontinuerlig, med 28 dagar definierade som en cykel och varje cykelrapporteringsperiod är dag 1 till dag 28. I frånvaro av progressiv sjukdom eller dosbegränsande toxicitet (DLT) kan försökspersoner fortsätta med behandlingen i totalt 12 cykler. Patienter som har ett radiografiskt svar (20 % eller mer minskning av tumörvolymen) på terapi efter 12 cykler kan fortsätta med behandlingen i upp till ytterligare ett år. Den maximala behandlingstiden under denna studiedesign är 24 cykler. Emellertid kommer försökspersoner som inte uppnår minst 15 % minskning av indextumörvolymen efter 8 cykler (~8 månader) att betraktas som misslyckade med behandlingen och tas bort från studien. Försökspersoner som deltar i prövningen kommer att övervakas noggrant med avseende på utveckling av cabozantinib-associerade toxiciteter, och måländringar och avbrott kommer att utföras.

Utredningskaraktären och syftena med denna prövning, de inblandade procedurerna och behandlingen, riskerna, obehag och fördelar, och potentiella alternativa terapier kommer att noggrant förklaras för försökspersonen och/eller försökspersonens förälder eller vårdnadshavare, om försökspersonen är ett barn , av webbplatsens huvudutredare eller utsedd biträdande utredare. När så är lämpligt kommer pediatriska patienter att inkluderas i alla diskussioner. Ett undertecknat dokument med informerat samtycke kommer att erhållas innan berättigande och tillträdeskriterier till denna prövning fastställs. Försökspersoner som deltar i denna studie kommer att behandlas med terapeutisk avsikt och svaret på behandlingen kommer att övervakas noggrant. Detta protokoll innebär större än minimal risk men presenterar potentialen för direkt nytta för enskilda försökspersoner

Schema för studieutvärderingar sammanfattas nedan:

Förstudie:

• Medicinsk historia, fysisk undersökning med vitala tecken, blodtryck och pulsoximetri
• Prestationsstatus för att bedöma din förmåga att utföra vardagliga uppgifter
• Laboratorietester inklusive blod- och urintester för rutinmässiga säkerhetstester
• Uringraviditetstest för kvinnor i fertil ålder
• Elektrokardiogram (EKG) för att övervaka hjärtats elektriska aktivitet
• MRT av neurofibromer
• Ifyllande av hälsorelaterade frågeformulär om livskvalitet, smärtbedömning och checklista för PN-symptom (vid studieinträde)
• Undersök blodtappningar (2 matskedar) för att utvärdera tumörens svar på behandling och verkan av cabozantinib i kroppen under en tidsperiod (vid studiestart på cykel 1 dag 1, före dosering och 4 timmar efter dosering)

Under studiebehandlingen:

Slut på cykler 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 eller tidig avslutning (ytterligare besök som inte ligger inom det angivna nämnda tider.)

• Medicinsk historia
• Fysisk undersökning med vitala tecken, blodtryck och pulsoximetri
• Prestationsstatus
• Genomgång av ämnesdagbok
• Uringraviditetstest för kvinnor i fertil ålder i slutet av cyklerna 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogram (EKG) för att övervaka hjärtats elektriska aktivitet i slutet av cyklerna 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Slut på cykler 1 - 24, eller tidig avslutning

• Laboratorietester inklusive blod- och urintester för rutinmässiga säkerhetstester

Slut på cykel 4, 8, 12, 18, 24 eller tidig avslutning

• MRT av neurofibromer
• Ifyllande av hälsorelaterade frågeformulär om livskvalitet, smärtbedömning och checklista för PN-symptom

Cykel 1, 2, 3, 4

• Undersök blodtappningar (2 matskedar) för att utvärdera tumörens svar på behandling och effekten av cabozantinib i kroppen över en tidsperiod

Telefonsamtal kommer att göras i slutet av cyklerna 13, 15, 17, 19, 21 och 23 för att bedöma läkemedelsöverensstämmelse och toxicitet

Protokollets PI och den kliniska koordinatorn kommer att granska ämnets behörighet, studieframsteg, säkerhetsfrågor, protokollavvikelser och biverkningar. En Data Safety Monitoring Board (DSMB) och en medicinsk övervakare har upprättats i syfte att säkerställa dataöverensstämmelse och regelbunden övervakning av denna studie. Den medicinska monitorn är en kvalificerad läkare och är inte associerad med detta specifika protokoll. Den medicinska monitorn är särskilt skyldig att granska alla oförutsedda problem som involverar risker för försökspersoner eller andra, allvarliga biverkningar och dödsfall i samband med protokollet och tillhandahålla en opartisk skriftlig rapport om händelsen.

En tidig stoppregel kommer att åberopas för båda kohorterna för att potentiellt förhindra att försökspersoner kommer in i studien i händelse av att Cabozantinib är associerat med en högre än acceptabel frekvens av dosbegränsande toxicitet (DLT) som kräver borttagning från studien (inställt på 10 % eller högre) under de första 2 cyklerna. Toxiciteten kommer att övervakas kontinuerligt. Om vid något tillfälle >2 av de första 10 försökspersonerna eller 4 eller fler av de första 15 totala försökspersonerna tas bort för DLT, kommer ackumuleringen att stoppas tills DSMB granskar säkerhets- och effektdata för studien och rekommenderar att studien avslutas eller trots DLT ( på grund av nytta:riskbedömningen eller andra resonemang) rekommenderar att rekryteringen återupptas. Gränserna för DSMB för att överväga att avsluta varje kohort (både kohort A och B) skulle vara desamma.

Urvalsstorleken för denna studie baseras på säkerhets- och genomförbarhetsfaktorerna. Den data som behövs är baserad på risk kontra nytta. För genomförbarheten förväntar vi oss minst en effektivitet på 25 % svarsfrekvens. Av säkerhetsskäl kommer försökspersoner som inte uppnår minst 15 % minskning av tumörvolymen inte att fortsätta efter 8 kurer, eftersom sannolikheten för att uppnå ett svar (20 % minskning av tumörvolymen) med 12 månader är minimal. Dessa försökspersoner kommer att avbrytas från försöket och räknas i en "Intent to Treat"-analys som utvärderbara och som misslyckanden.

Alla analyser för utfallsresultat kommer att baseras på utvärderbara ämnen. Definitioner av evaluable inkluderar: 1.) Utvärdering för toxicitet (försöksperson som fått minst en dos av studieläkemedlet och tagits bort från behandling för toxicitet kan utvärderas. Varje patient som fullföljt en hel behandlingscykel kan utvärderas med avseende på toxicitet); 2.) Utvärdering av svar (försökspersoner som har genomfört minst två behandlingscykler och har haft sin första uppföljande MRT-utvärdering. Försökspersoner som inte svarade och som senare visar sig ha en annan måltumör än ett plexiformt neurofibrom (t.ex. malign perifer nervslidstumör) inte kan utvärderas för svar).