Cabozantinib voor plexiforme neurofibromen (PN) bij proefpersonen met NF1 bij kinderen en volwassenen (NF105-CABO)

Er zijn twee cohorten: cohort A is voor patiënten ≥ 16 jaar en cohort B is voor patiënten van 3 - 15 jaar. Cohort A is gesloten voor inschrijving, maar deze studie staat open voor patiënten van Cohort B. Deze fase II open-label studie zal volwassenen en kinderen evalueren met NF1 en plexiforme neurofibromen die behandeld zijn met cabozantinib (XL184). Deze studie zal proefpersonen inschrijven die ofwel voldoen aan klinische diagnostische criteria of een geïdentificeerde pathogenetische NF1-mutatie hebben. Onderwerpen die worden onderzocht, moeten klinisch significant plexiform neurofibroom hebben, gedefinieerd als potentieel levensbedreigend, dat vitale structuren aantast of de kwaliteit van leven aanzienlijk aantast door pijn of andere symptomen. Patiënten mogen geen laesies hebben die verdacht zijn voor kwaadaardige tumoren zoals MPNST's (kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren) en verdachte tumoren moeten door histopathologie negatief worden bewezen voordat ze worden opgenomen in het onderzoek. Aangezien cohort A gesloten is voor opbouw, staat deze studie open voor cohort B, patiënten van 3 tot 15 jaar die voldoen aan de geschiktheidscriteria.

Voor Cohort A zal het onderzoek een Simon-studieontwerp in twee fasen zijn. Het wordt een eenarmige open-label studie met cabozantinib en het primaire eindpunt is de ORR voor cabozantinib na 1 jaar. In de eerste fase worden 9 evalueerbare onderwerpen opgebouwd. Als er ten minste 1 reactie is, gaat de opbouw door naar de tweede fase en worden nog eens 8 evalueerbare proefpersonen ingeschreven. Om rekening te houden met 25% niet-evalueerbare proefpersonen, worden maximaal 24 proefpersonen ingeschreven. De radiografische respons zal worden geëvalueerd als het primaire eindpunt, waarbij 20% volumetrische MRI-respons van de doellaesie het drempelcriterium is voor tumorrespons. Een doellaesie zal worden geselecteerd op het moment van inschrijving en tumorevaluaties zullen tijdens het onderzoek achtereenvolgens plaatsvinden.

Voor cohort B worden minimaal 17 evalueerbare proefpersonen ingeschreven. Om maximaal 25% niet-evalueerbare proefpersonen mogelijk te maken, worden minimaal 24 proefpersonen ingeschreven. Op basis van voorlopige responsgegevens en minimale toxiciteit in cohort A wordt een tweetrapsontwerp niet nodig geacht voor cohort B.

In Cohort A zullen alle proefpersonen cabozantinib starten met 40 mg. De gepubliceerde MTD voor Cabozantinib is 140 mg en de huidige aanbevolen dosis in klinische fase 3-onderzoeken voor proefpersonen met medullaire schildklierkanker is 100 mg. Doses van 40 mg en 60 mg blijven werkzaamheid vertonen in lopende fase 2- en fase 3-onderzoeken met verminderde toxiciteit. Proefpersonen die 40 mg gedurende 2 cycli verdragen, zullen escaleren tot 60 mg. De grondgedachte hiervoor is dat de meerderheid van de proefpersonen die toxiciteit ontwikkelen, dit doet na >2 weken gebruik van het geneesmiddel, aangezien cabozantinib een lange halfwaardetijd heeft. Proefpersonen die dosisbeperkende toxiciteit ervaren bij 40 mg zullen de dosis verlagen tot 20 mg wanneer hun toxiciteit is verdwenen. Onderwerpen zonder toxiciteit bij 40 mg zullen toenemen tot 60 mg. Proefpersonen die toxiciteit ervaren bij 60 mg zullen de dosis verlagen tot 40 mg. Dit doseringsschema is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid bij deze nieuwe patiëntenpopulatie te maximaliseren.

In cohort B beginnen de proefpersonen met een dosering van 30 mg/m2/dag. De dosis zal worden verhoogd in cyclus 3, indien verdragen, tot 40 mg/m2. Proefpersonen die DLT ervaren bij 40 mg/m2/dag zullen de dosis verlagen tot 30 mg/m2/dag. Proefpersonen die DLT ervaren bij 30 mg/m2/dag zullen de dosis verlagen tot 23 mg/m2dag. Daadwerkelijke dosering zal gebaseerd zijn op het doseringsnomogram.

De dosering zal continu zijn, met 28 dagen gedefinieerd als een cyclus en elke cyclusrapportageperiode is dag 1 tot dag 28. Bij afwezigheid van progressieve ziekte of dosisbeperkende toxiciteit (DLT), kunnen proefpersonen de behandeling voortzetten gedurende in totaal 12 cycli. Proefpersonen met een radiografische respons (20% of meer reductie in tumorvolume) op therapie aan het einde van 12 cycli kunnen de therapie nog maximaal een jaar voortzetten. De maximale behandelingsduur volgens deze onderzoeksopzet is 24 cycli. Proefpersonen die na 8 cycli (~8 maanden) echter geen vermindering van ten minste 15% van het indextumorvolume bereiken, worden beschouwd als mislukte behandelingen en worden uit het onderzoek gehaald. Proefpersonen die deelnemen aan het onderzoek zullen zorgvuldig worden gecontroleerd op de ontwikkeling van cabozantinib-geassocieerde toxiciteiten en er zullen doelwijzigingen en -onderbrekingen worden uitgevoerd.

Het onderzoekskarakter en de doelstellingen van dit onderzoek, de betrokken procedures en behandelingen, de risico's, ongemakken en voordelen, en mogelijke alternatieve therapieën zullen zorgvuldig worden uitgelegd aan de proefpersoon en/of de ouder(s) of voogd van de proefpersoon, indien de proefpersoon een kind is , door de hoofdonderzoeker van de locatie of een aangewezen mede-onderzoeker. Indien nodig zullen pediatrische patiënten bij alle besprekingen worden betrokken. Een ondertekend document met geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voorafgaand aan het bepalen van geschiktheid en toegangscriteria voor dit onderzoek. Proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen, zullen met therapeutische bedoelingen worden behandeld en de respons op de therapie zal nauwlettend worden gevolgd. Dit protocol brengt meer dan minimale risico's met zich mee, maar biedt het potentieel voor direct voordeel voor individuele proefpersonen

Het schema van de studieevaluaties is hieronder samengevat:

Voorstudie:

• Medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek met vitale functies, bloeddruk en pulsoximetrie
• Prestatiestatus om uw vermogen te beoordelen om dagelijkse taken uit te voeren
• Laboratoriumtests inclusief bloed- en urinetests voor routinematige veiligheidstests
• Urinezwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Elektrocardiogram (EKG) om de elektrische activiteit van het hart te controleren
• MRI van neurofibromen
• Invullen van gezondheidsgerelateerde vragenlijsten over kwaliteit van leven, pijnbeoordeling en PN-symptoomchecklist (bij aanvang van de studie)
• Onderzoeksbloedafname (2 eetlepels) om de reactie van de tumor op de behandeling en de werking van cabozantinib in het lichaam gedurende een bepaalde periode te evalueren (bij aanvang van het onderzoek op cyclus 1 dag 1, voordosering en 4 uur na dosering)

Tijdens de studiebehandeling:

Einde van cycli 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 of vroegtijdige beëindiging (aanvullend bezoek dat niet binnen de gespecificeerde tijden genoemd.)

• Medische geschiedenis
• Lichamelijk onderzoek met vitale functies, bloeddruk en pulsoximetrie
• Prestatiestatus
• Beoordeling van onderwerpdagboek
• Urinezwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd aan het einde van de cycli 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrocardiogram (EKG) om de elektrische activiteit van het hart te controleren aan het einde van cycli 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Einde van cycli 1 - 24, of vroegtijdige beëindiging

• Laboratoriumtests inclusief bloed- en urinetests voor routinematige veiligheidstests

Einde van cycli 4, 8, 12, 18, 24 of vroegtijdige beëindiging

• MRI van neurofibromen
• Invullen van gezondheidsgerelateerde vragenlijsten over kwaliteit van leven, pijnbeoordeling en PN-symptoomchecklist

Cycli 1, 2, 3, 4

• Onderzoeksbloedafname (2 eetlepels) om de reactie van de tumor op de behandeling en de werking van cabozantinib in het lichaam gedurende een bepaalde periode te evalueren

Aan het einde van cycli 13, 15, 17, 19, 21 en 23 zullen er telefoongesprekken worden gevoerd om de therapietrouw en toxiciteit te beoordelen

De protocol-PI en de klinische coördinator beoordelen de geschiktheid van het onderwerp, de studievoortgang, veiligheidskwesties, protocolafwijkingen en bijwerkingen. Er is een Data Safety Monitoring Board (DSMB) en een medische monitor opgericht om ervoor te zorgen dat de gegevens worden nageleefd en om deze studie regelmatig te monitoren. De medische monitor is een gekwalificeerde arts en is niet gekoppeld aan dit specifieke protocol. De medische monitor is specifiek vereist om alle onvoorziene problemen met betrekking tot risico's voor proefpersonen of anderen, ernstige bijwerkingen en sterfgevallen in verband met het protocol te beoordelen en een onbevooroordeeld schriftelijk rapport van de gebeurtenis te verstrekken.

Voor beide cohorten zal een regel voor vroegtijdige stopzetting worden toegepast om mogelijk te voorkomen dat er meer proefpersonen in het onderzoek worden opgenomen in het geval dat cabozantinib wordt geassocieerd met een hoger dan aanvaardbare snelheid van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) die verwijdering uit het onderzoek vereist (vastgesteld op 10% of hoger) tijdens de eerste 2 cycli. Toxiciteit zal continu worden gecontroleerd. Als op enig moment >2 van de eerste 10 proefpersonen of 4 of meer van de eerste 15 totale proefpersonen worden verwijderd voor DLT, wordt de opbouw gestopt totdat de DSMB de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens voor het onderzoek beoordeelt en beëindiging aanbeveelt of ondanks de DLT ( vanwege de baten:risicobeoordeling of andere redenering) beveelt aan om de werving te heropenen. Grenzen voor DSMB voor het overwegen van het beëindigen van elk cohort (zowel cohort A als B) zouden hetzelfde zijn.

De steekproefomvang voor deze proef is gebaseerd op de veiligheids- en haalbaarheidsfactoren. De benodigde gegevens zijn gebaseerd op risico versus voordeel. Voor de haalbaarheid verwachten we een effectiviteit van ten minste 25% respons. Om veiligheidsredenen zullen proefpersonen die niet ten minste 15% reductie van het tumorvolume bereiken, niet worden voortgezet na 8 kuren, aangezien de kans op het bereiken van een respons (20% reductie van het tumorvolume) na 12 maanden minimaal is. Deze proefpersonen zullen uit het onderzoek worden verwijderd en in een "Intent to Treat"-analyse worden geteld als evalueerbaar en als mislukkingen.

Alle analyses voor uitkomstresultaten zullen gebaseerd zijn op evalueerbare onderwerpen. Definities van evalueerbaar zijn onder meer: ​​1.) Evaluatie op toxiciteit (proefpersoon die ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen en uit de behandeling voor toxiciteit is verwijderd, is evalueerbaar. Elke proefpersoon die een volledige therapiecyclus heeft voltooid, kan worden beoordeeld op toxiciteit); 2.) Evaluatie voor respons (proefpersonen die ten minste twee therapiecycli hebben voltooid en hun eerste follow-up MRI-evaluatie hebben gehad. Proefpersonen die niet reageerden en later een andere doelwittumor blijken te hebben dan een plexiform neurofibroom (bijv. kwaadaardige perifere zenuwschedetumor) zijn niet evalueerbaar voor respons).