Cabozantinib für plexiforme Neurofibrome (PN) bei Patienten mit NF1 bei Kindern und Erwachsenen (NF105-CABO)

Es gibt zwei Kohorten: Kohorte A ist für Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren und Kohorte B für Patienten im Alter von 3 bis 15 Jahren. Kohorte A ist für die Aufnahme geschlossen, aber diese Studie wird für Patienten der Kohorte B geöffnet. Diese Open-Label-Studie der Phase II wird Erwachsene und Kinder mit NF1 und plexiformen Neurofibromen untersuchen, die mit Cabozantinib (XL184) behandelt werden. In diese Studie werden Probanden aufgenommen, die entweder die klinischen diagnostischen Kriterien erfüllen oder eine identifizierte pathogenetische NF1-Mutation aufweisen. Die Studienteilnehmer müssen ein klinisch signifikantes plexiformes Neurofibrom haben, das als potenziell lebensbedrohlich definiert ist, lebenswichtige Strukturen beeinträchtigt oder die Lebensqualität durch Schmerzen oder andere Symptome erheblich beeinträchtigt. Die Patienten dürfen keine Läsionen aufweisen, die für bösartige Tumore wie MPNSTs (maligne periphere Nervenscheidentumoren) verdächtig sind, und verdächtige Tumoren müssen vor der Aufnahme in die Studie histopathologisch als negativ nachgewiesen werden. Da Kohorte A geschlossen ist, steht diese Studie Kohorte B offen, Patienten im Alter von 3 bis 15 Jahren, die die Eignungskriterien erfüllen.

Für Kohorte A wird die Studie ein zweistufiges Studiendesign von Simon sein. Es handelt sich um eine einarmige Open-Label-Studie mit Cabozantinib, und der primäre Endpunkt ist die ORR für Cabozantinib nach 1 Jahr. In der ersten Stufe werden 9 bewertbare Fächer erfasst. Wenn es mindestens 1 Antwort gibt, wird die Rückstellung für die zweite Stufe fortgesetzt und weitere 8 auswertbare Probanden werden eingeschrieben. Um 25 % nicht bewertbare Fächer zuzulassen, werden maximal 24 Fächer eingeschrieben. Das radiologische Ansprechen wird als primärer Endpunkt bewertet, wobei ein volumetrisches MRT-Ansprechen von 20 % der Zielläsion das Schwellenwertkriterium für das Ansprechen des Tumors ist. Eine Zielläsion wird zum Zeitpunkt der Einschreibung ausgewählt und Tumorbewertungen werden während der Studie seriell durchgeführt.

Für Kohorte B werden mindestens 17 auswertbare Fächer eingeschrieben. Um bis zu 25 % nicht auswertbare Fächer zuzulassen, werden mindestens 24 Fächer eingeschrieben. Basierend auf vorläufigen Ansprechdaten und minimaler Toxizität in Kohorte A wird ein zweistufiges Design für Kohorte B nicht als notwendig erachtet.

In Kohorte A beginnen alle Probanden Cabozantinib mit 40 mg. Die veröffentlichte MTD für Cabozantinib beträgt 140 mg und die derzeit empfohlene Dosis in klinischen Phase-3-Studien für Patienten mit medullärem Schilddrüsenkrebs beträgt 100 mg. Dosen von 40 mg und 60 mg zeigen weiterhin Wirksamkeit in laufenden Phase-2- und Phase-3-Studien mit reduzierter Toxizität. Patienten, die 40 mg für 2 Zyklen vertragen, eskalieren auf 60 mg. Der Grund dafür ist, dass die Mehrheit der Probanden, die Toxizität entwickeln, dies nach > 2 Wochen der Arzneimitteleinnahme tun, da Cabozantinib eine lange Halbwertszeit hat. Patienten, bei denen eine dosislimitierende Toxizität bei 40 mg auftritt, werden die Dosis auf 20 mg reduzieren, wenn ihre Toxizität abgeklungen ist. Probanden ohne Toxizität bei 40 mg werden auf 60 mg erhöht. Probanden, bei denen bei 60 mg Toxizität auftritt, werden die Dosis auf 40 mg reduzieren. Dieses Dosierungsschema wurde entwickelt, um die Sicherheit und Verträglichkeit bei dieser neuen Patientenpopulation zu maximieren.

In Kohorte B beginnen die Probanden mit einer Dosierung von 30 mg/m2/Tag. Die Dosis wird in Zyklus 3 bei Verträglichkeit auf 40 mg/m2 eskaliert. Patienten, die DLT bei 40 mg/m2/Tag erfahren, werden die Dosis auf 30 mg/m2/Tag reduzieren. Patienten, die eine DLT von 30 mg/m2/Tag erfahren, werden die Dosis auf 23 mg/m2/Tag reduzieren. Die tatsächliche Dosierung basiert auf dem Dosierungsnomogramm.

Die Dosierung erfolgt kontinuierlich, wobei 28 Tage als Zyklus definiert sind und jeder Zyklusberichtszeitraum Tag 1 bis Tag 28 ist. In Abwesenheit einer fortschreitenden Erkrankung oder dosislimitierenden Toxizität (DLT) können die Patienten die Therapie für insgesamt 12 Gesamtzyklen fortsetzen. Patienten, die am Ende von 12 Zyklen ein röntgenologisches Ansprechen (20 % oder mehr Reduktion des Tumorvolumens) auf die Therapie zeigen, können die Therapie bis zu einem weiteren Jahr fortsetzen. Die maximale Behandlungsdauer bei diesem Studiendesign beträgt 24 Zyklen. Patienten, die nach 8 Zyklen (~8 Monate) keine mindestens 15 %ige Reduktion des Indextumorvolumens erreichen, werden jedoch als Behandlungsversagen betrachtet und aus der Studie genommen. Die in die Studie aufgenommenen Probanden werden sorgfältig auf die Entwicklung von Cabozantinib-assoziierten Toxizitäten überwacht, und Zielmodifikationen und -unterbrechungen werden durchgeführt.

Der Untersuchungscharakter und die Ziele dieser Studie, die damit verbundenen Verfahren und Behandlungen, die Risiken, Beschwerden und Vorteile sowie potenzielle alternative Therapien werden dem Probanden und/oder den Eltern oder Erziehungsberechtigten des Probanden, falls der Proband ein Kind ist, sorgfältig erklärt , durch den Hauptprüfer des Standorts oder einen designierten assoziierten Prüfer. Gegebenenfalls werden pädiatrische Patienten in alle Diskussionen einbezogen. Vor der Bestimmung der Eignung und der Zulassungskriterien für diese Studie wird eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt. Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, werden mit therapeutischer Absicht behandelt, und das Ansprechen auf die Therapie wird engmaschig überwacht. Dieses Protokoll beinhaltet mehr als nur ein minimales Risiko, bietet jedoch das Potenzial für einen direkten Nutzen für einzelne Probanden

Der Zeitplan der Studienauswertungen ist nachstehend zusammengefasst:

Vorstudium:

• Anamnese, körperliche Untersuchung mit Vitalzeichen, Blutdruck und Pulsoximetrie
• Leistungsstatus zur Beurteilung Ihrer Fähigkeit, alltägliche Aufgaben auszuführen
• Labortests einschließlich Blut- und Urintests für routinemäßige Sicherheitstests
• Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
• Elektrokardiogramm (EKG) zur Überwachung der elektrischen Aktivität des Herzens
• MRT von Neurofibromen
• Ausfüllen von gesundheitsbezogenen Fragebögen zur Lebensqualität, Schmerzbeurteilung und PN-Symptom-Checkliste (bei Studieneintritt)
• Forschungsblutentnahmen (2 Esslöffel), um das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung und die Wirkung von Cabozantinib im Körper über einen bestimmten Zeitraum zu beurteilen (bei Studieneintritt an Zyklus 1, Tag 1, vor der Dosisgabe und 4 Stunden nach der Dosisgabe)

Während der Studienbehandlung:

Ende der Zyklen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 oder Vorzeitige Beendigung (zusätzlicher Besuch, der nicht innerhalb des angegebenen Zeitraums liegt Mal erwähnt.)

• Krankengeschichte
• Körperliche Untersuchung mit Vitalfunktionen, Blutdruck und Pulsoximetrie
• Performanz Status
• Überprüfung des Thementagebuchs
• Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter am Ende der Zyklen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogramm (EKG) zur Überwachung der elektrischen Aktivität des Herzens am Ende der Zyklen 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Ende der Zyklen 1 - 24 oder vorzeitige Beendigung

• Labortests einschließlich Blut- und Urintests für routinemäßige Sicherheitstests

Ende der Zyklen 4, 8, 12, 18, 24 oder vorzeitige Beendigung

• MRT von Neurofibromen
• Ausfüllen von gesundheitsbezogenen Fragebögen zur Lebensqualität, Schmerzbeurteilung und PN-Symptom-Checkliste

Zyklen 1, 2, 3, 4

• Untersuchen Sie Blutentnahmen (2 Esslöffel), um das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung und die Wirkung von Cabozantinib im Körper über einen bestimmten Zeitraum zu beurteilen

Am Ende der Zyklen 13, 15, 17, 19, 21 und 23 werden Telefongespräche geführt, um die Arzneimittelverträglichkeit und Toxizität zu beurteilen

Der Protokoll-PI und der klinische Koordinator überprüfen die Eignung des Studienteilnehmers, den Studienfortschritt, Sicherheitsprobleme, Protokollabweichungen und unerwünschte Ereignisse. Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) und ein medizinischer Monitor wurden eingerichtet, um die Einhaltung der Daten und die regelmäßige Überwachung dieser Studie sicherzustellen. Der medizinische Monitor ist ein qualifizierter Arzt und nicht mit diesem speziellen Protokoll verbunden. Der medizinische Monitor ist insbesondere verpflichtet, alle unvorhergesehenen Probleme mit Risiken für Probanden oder andere, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit dem Protokoll zu überprüfen und einen unvoreingenommenen schriftlichen Bericht über das Ereignis zu erstellen.

Für beide Kohorten gilt eine Regel für vorzeitiges Abbrechen, um potenziell zu verhindern, dass Patienten in die Studie aufgenommen werden, falls Cabozantinib mit einer höheren als der akzeptablen Dosis-begrenzenden Toxizität (DLT) verbunden ist, die einen Ausschluss aus der Studie erfordert (festgelegt auf 10 % bzw höher) während der ersten 2 Zyklen. Die Toxizität wird kontinuierlich überwacht. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt > 2 der ersten 10 Probanden oder 4 oder mehr der ersten 15 Gesamtprobanden aus der DLT ausgeschlossen werden, wird die Rekrutierung gestoppt, bis das DSMB die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für die Studie überprüft und eine Beendigung empfiehlt oder trotz der DLT ( aufgrund der Nutzen-Risiko-Bewertung oder einer anderen Begründung) empfiehlt die Wiederaufnahme der Rekrutierung. Die Grenzen für DSMB für die Erwägung, jede Kohorte (sowohl Kohorte A als auch B) zu beenden, wären die gleichen.

Die Stichprobengröße für diese Studie basiert auf den Sicherheits- und Machbarkeitsfaktoren. Die erforderlichen Daten basieren auf Risiko versus Nutzen. Für die Durchführbarkeit erwarten wir mindestens eine Wirksamkeit von 25 % Rücklaufquote. Aus Sicherheitsgründen werden Patienten, die keine mindestens 15-prozentige Reduktion des Tumorvolumens erreichen, nicht länger als 8 Zyklen fortgesetzt, da die Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ein Ansprechen (20-prozentige Reduktion des Tumorvolumens) zu erreichen, minimal ist. Diese Probanden werden von der Studie ausgeschlossen und in einer "Intent to Treat"-Analyse als auswertbar und als Versagen gewertet.

Alle Analysen für Ergebnisergebnisse basieren auf auswertbaren Probanden. Zu den Definitionen von auswertbar gehören: 1.) Bewertung auf Toxizität (Probanden, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben und wegen Toxizität aus der Behandlung genommen wurden, sind auswertbar. Jeder Proband, der einen vollständigen Therapiezyklus abgeschlossen hat, ist auf Toxizität auswertbar); 2.) Bewertung des Ansprechens (Probanden, die mindestens zwei Therapiezyklen abgeschlossen haben und ihre erste MRT-Nachsorgeuntersuchung hatten. Patienten, die nicht reagierten und bei denen später festgestellt wurde, dass sie einen anderen Zieltumor als ein plexiformes Neurofibrom hatten (z. bösartiger peripherer Nervenscheidentumor) sind für das Ansprechen nicht auswertbar).