Cabozantinib pro plexiformní neurofibromy (PN) u pacientů s NF1 u dětí a dospělých (NF105-CABO)

Existují dvě kohorty: kohorta A je pro pacienty ve věku ≥ 16 let a kohorta B je pro pacienty ve věku 3–15 let. Zápis do kohorty A je uzavřen, ale tato studie bude otevřena pacientům z kohorty B. Tato otevřená studie fáze II bude hodnotit dospělé a děti s NF1 a plexiformními neurofibromy léčenými cabozantinibem (XL184). Do této studie budou zařazeni subjekty, které buď splňují klinická diagnostická kritéria, nebo mají identifikovanou patogenetickou mutaci NF1. Subjekty ve studii musí mít klinicky významný plexiformní neurofibrom definovaný jako potenciálně život ohrožující, zasahující do vitálních struktur nebo významně zhoršující kvalitu života z důvodu bolesti nebo jiných symptomů. Pacienti nesmějí mít léze podezřelé z maligních nádorů, jako jsou MPNST (maligní tumory pochvy periferního nervu) a podezřelé nádory musí být histopatologicky prokázány jako negativní před zařazením do studie. Vzhledem k tomu, že kohorta A je uzavřena pro načítání, bude tato studie otevřena pro kohortu B, pacienty ve věku 3–15 let, kteří splňují kritéria způsobilosti.

Pro kohortu A bude studie dvoustupňovým návrhem studie Simon. Bude se jednat o jednoramennou otevřenou studii cabozantinibu a primárním cílovým parametrem je ORR cabozantinibu po 1 roce. V první etapě bude akumulováno 9 hodnotitelných předmětů. Pokud bude alespoň 1 odpověď, bude přírůstek pokračovat do druhého stupně a bude zapsáno dalších 8 hodnotitelných předmětů. Aby bylo možné 25 % nehodnotitelných předmětů, bude zapsáno maximálně 24 předmětů. Radiografická odpověď bude hodnocena jako primární cílový bod, přičemž 20% volumetrická MRI odpověď cílové léze je prahovým kritériem pro odpověď nádoru. Cílová léze bude vybrána v době zařazení a hodnocení nádoru bude probíhat sériově během studie.

Pro kohortu B bude zapsáno minimálně 17 hodnotitelných předmětů. Aby bylo umožněno až 25 % nehodnotitelných předmětů, bude zapsáno minimálně 24 předmětů. Na základě předběžných údajů o reakci a minimální toxicity v kohortě A se dvoufázový design nepovažuje za nezbytný pro kohortu B.

V kohortě A budou všichni jedinci zahajovat léčbu cabozantinibem v dávce 40 mg. Publikovaná MTD pro Cabozantinib je 140 mg a současná doporučená dávka ve fázi 3 klinických studií pro subjekty s medulárním karcinomem štítné žlázy je 100 mg. Dávky 40 mg a 60 mg nadále vykazují účinnost v probíhajících studiích fáze 2 a fáze 3 se sníženou toxicitou. Subjekty, které tolerují 40 mg po 2 cykly, se zvýší na 60 mg. Důvodem je to, že u většiny subjektů, u kterých se rozvine toxicita, tak činí po >2 týdnech užívání léku, protože cabozantinib má dlouhý poločas. Jedinci, u kterých se projeví toxicita omezující dávku při 40 mg, se dávka sníží na 20 mg, když jejich toxicita odezní. U jedinců bez toxicity se dávka 40 mg zvýší na 60 mg. Jedincům, kteří pociťují toxicitu při dávce 60 mg, se dávka sníží na 40 mg. Toto dávkovací schéma je navrženo tak, aby maximalizovalo bezpečnost a snášenlivost u této nové populace pacientů.

V kohortě B budou subjekty začínat dávkou 30 mg/m2/den. Dávka bude zvýšena v cyklu 3, pokud je tolerována na 40 mg/m2. Subjekty, které zažívají DLT v dávce 40 mg/m2/den, sníží dávku na 30 mg/m2/den. Subjekty, které zažívají DLT v dávce 30 mg/m2/den, sníží dávku na 23 mg/m2den. Skutečné dávkování bude založeno na dávkovacím nomogramu.

Dávkování bude kontinuální, přičemž 28 dní bude definováno jako cyklus a každé období hlášení cyklu je den 1 až den 28. V nepřítomnosti progresivního onemocnění nebo toxicity omezující dávku (DLT) mohou subjekty pokračovat v terapii celkem 12 cyklů. Jedinci, kteří mají radiografickou odpověď (20% nebo větší snížení objemu nádoru) na léčbu na konci 12 cyklů, mohou pokračovat v léčbě až další rok. Maximální trvání léčby podle tohoto uspořádání studie je 24 cyklů. Avšak jedinci, kteří nedosáhnou alespoň 15% snížení objemu indexu nádoru po 8 cyklech (~8 měsíců), budou považováni za neúspěšné léčby a budou ze studie vyřazeni. Subjekty zařazené do studie budou pečlivě monitorovány z hlediska vývoje toxicit spojených s cabozantinibem a budou provedeny modifikace cíle a přerušení.

Výzkumná povaha a cíle této studie, související postupy a léčba, rizika, nepohodlí a přínosy a potenciální alternativní terapie budou pečlivě vysvětleny subjektu a/nebo jeho rodičům nebo opatrovníkovi, pokud je subjektem dítě. hlavním řešitelem nebo určeným přidruženým řešitelem. V případě potřeby budou do všech diskusí zahrnuti dětští pacienti. Před stanovením způsobilosti a vstupních kritérií do této studie bude získán podepsaný dokument informovaného souhlasu. Subjekty zařazené do této studie budou léčeny s terapeutickým záměrem a odpověď na terapii bude pečlivě sledována. Tento protokol zahrnuje větší než minimální riziko, ale představuje potenciál pro přímý přínos pro jednotlivé subjekty

Harmonogram hodnocení studií je shrnut níže:

Předstudium:

• Lékařská anamnéza, fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi, krevní tlak a pulzní oxymetrie
• Stav výkonu pro posouzení vaší schopnosti vykonávat každodenní úkoly
• Laboratorní testy včetně testů krve a moči pro běžné bezpečnostní testy
• Těhotenský test z moči pro ženy v plodném věku
• Elektrokardiogram (EKG) ke sledování elektrické aktivity srdce
• MRI neurofibromů
• Vyplnění zdravotních dotazníků o kvalitě života, hodnocení bolesti a kontrolním seznamu příznaků PN (při vstupu do studie)
• Prozkoumejte odběry krve (2 polévkové lžíce), abyste vyhodnotili odpověď nádoru na léčbu a působení cabozantinibu v těle po určité časové období (při vstupu do studie v cyklu 1 den 1, před podáním dávky a 4 hodiny po dávce)

Během studijní léčby:

Konec cyklů 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 nebo Předčasné ukončení (další návštěva, která není v rámci specifikovaných uvedené časy.)

• Zdravotní historie
• Fyzikální vyšetření s vitálními funkcemi, krevním tlakem a pulzní oxymetrií
• Stav výkonu
• Recenze Oborového deníku
• Těhotenský test z moči pro ženy v plodném věku na konci cyklů 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogram (EKG) pro sledování elektrické aktivity srdce na konci cyklů 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Konec cyklů 1 - 24 nebo předčasné ukončení

• Laboratorní testy včetně testů krve a moči pro běžné bezpečnostní testy

Konec cyklů 4, 8, 12, 18, 24 nebo předčasné ukončení

• MRI neurofibromů
• Vyplnění zdravotních dotazníků o kvalitě života, hodnocení bolesti a kontrolním seznamu příznaků PN

Cykly 1, 2, 3, 4

• Prozkoumejte odběry krve (2 polévkové lžíce), abyste vyhodnotili reakci nádoru na léčbu a působení cabozantinibu v těle po určitou dobu

Telefonické hovory budou uskutečněny na konci cyklů 13, 15, 17, 19, 21 a 23, aby se posoudila kompliance a toxicita léků

Protokol PI a klinický koordinátor posoudí způsobilost subjektu, průběh studie, bezpečnostní problémy, odchylky od protokolu a nežádoucí účinky. Za účelem zajištění souladu s údaji a pravidelného sledování této studie byla zřízena Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) a lékařský monitor. Lékařský monitor je kvalifikovaný lékař a není spojen s tímto konkrétním protokolem. Od lékařského monitoru se konkrétně požaduje, aby přezkoumal všechny neočekávané problémy zahrnující riziko pro subjekty nebo jiné osoby, závažné nežádoucí příhody a úmrtí související s protokolem a poskytl nezkreslenou písemnou zprávu o události.

Pro obě kohorty bude uplatněno pravidlo předčasného ukončení, aby se potenciálně zabránilo narůstání subjektů do studie v případě, že je kabozantinib spojen s vyšší než přijatelnou mírou toxicity omezující dávku (DLT) vyžadující vyřazení ze studie (nastaveno na 10 % resp. vyšší) během prvních 2 cyklů. Toxicita bude průběžně monitorována. Pokud budou kdykoli pro DLT odebráni >2 z prvních 10 subjektů nebo 4 nebo více z prvních 15 subjektů, pak bude načítání zastaveno, dokud DSMB nezhodnotí údaje o bezpečnosti a účinnosti studie a nedoporučí ukončení nebo navzdory DLT ( z důvodu posouzení přínosu:rizika nebo z jiného důvodu) doporučuje znovu otevřít nábor. Hranice pro DSMB pro zvážení ukončení každé kohorty (jak kohorty A, tak B) by byly stejné.

Velikost vzorku pro tuto zkoušku je založena na faktorech bezpečnosti a proveditelnosti. Potřebné údaje vycházejí z poměru riziko versus přínos. Pro proveditelnost očekáváme účinnost minimálně 25% míry odezvy. Z bezpečnostních důvodů subjekty, které nedosáhnou alespoň 15% snížení objemu nádoru, nebudou pokračovat déle než 8 cyklů, protože pravděpodobnost dosažení odpovědi (20% snížení objemu nádoru) do 12 měsíců je minimální. Tito jedinci budou ze studie vyřazeni a budou započítáni do analýzy "Intent to Treat" jako hodnotitelní a jako neúspěšní.

Všechny analýzy výsledků budou založeny na hodnotitelných subjektech. Definice hodnotitelných zahrnují: 1.) Vyhodnocení toxicity (subjekt, který dostal alespoň jednu dávku studovaného léčiva a byl odstraněn z léčby kvůli toxicitě, je vyhodnotitelný. Jakýkoli subjekt, který dokončil jeden úplný cyklus terapie, je hodnotitelný z hlediska toxicity); 2.) Vyhodnocení odpovědi (subjekty, které dokončily alespoň dva cykly terapie a podstoupily první následné vyšetření MRI). Subjekty, které nereagovaly a později se zjistilo, že mají jiný cílový nádor než plexiformní neurofibrom (např. maligní tumor pochvy periferního nervu) nejsou hodnotitelné z hlediska odpovědi).