Cabozantinib til plexiforme neurofibromer (PN) hos personer med NF1 hos børn og voksne (NF105-CABO)

Der er to kohorter: Kohorte A er for patienter ≥ 16 år og kohorte B er for patienter i alderen 3 - 15 år. Kohorte A er lukket for tilmelding, men denne undersøgelse vil åbne for kohorte B-patienter. Dette åbne fase II studie vil evaluere voksne og børn med NF1 og plexiforme neurofibromer behandlet med cabozantinib (XL184). Denne undersøgelse vil indskrive forsøgspersoner, som enten opfylder kliniske diagnostiske kriterier eller har en identificeret patogenetisk NF1-mutation. Forsøgspersoner skal have klinisk signifikant plexiform neurofibrom defineret som potentielt livstruende, som påvirker vitale strukturer eller væsentligt forringer livskvaliteten på grund af smerter eller andre symptomer. Patienter må ikke have læsioner, der er mistænkelige for ondartede tumorer, såsom MPNST'er (maligne perifere nerveskede-tumorer), og mistænkelige tumorer skal bevises negative ved histopatologi før indskrivning til undersøgelse. Da kohorte A er lukket for optjening, vil denne undersøgelse være åben for kohorte B, patienter i alderen 3-15 år, der opfylder berettigelseskriterierne.

For kohorte A vil undersøgelsen være et Simon to-trins studiedesign. Det vil være et enkelt-arm åbent studie med cabozantinib, og det primære endepunkt er ORR for cabozantinib efter 1 år. I den første fase vil der blive oparbejdet 9 evaluerbare emner. Hvis der er mindst 1 svar, vil optjening fortsætte til anden fase, og yderligere 8 evaluerbare emner vil blive tilmeldt. For at tillade 25 % uvurderlige emner, vil der maksimalt blive tilmeldt 24 emner. Radiografisk respons vil blive evalueret som det primære endepunkt med 20 % volumetrisk MR-respons af mållæsionen som tærskelkriteriet for tumorrespons. En mållæsion vil blive udvalgt på tidspunktet for indskrivning, og tumorevalueringer vil forekomme serielt under undersøgelsen.

For kohorte B vil der blive tilmeldt minimum 17 evaluerbare fag. For at tillade op til 25 % uvurderlige emner, vil minimum 24 emner blive tilmeldt. Baseret på foreløbige responsdata og minimal toksicitet i kohorte A, anses et 2-trins design ikke at være nødvendigt for kohorte B.

I kohorte A vil alle forsøgspersoner starte med cabozantinib ved 40 mg. Den offentliggjorte MTD for Cabozantinib er 140 mg, og den nuværende anbefalede dosis i fase 3 kliniske forsøg til forsøgspersoner med marvkræft i skjoldbruskkirtlen er 100 mg. Doser på 40 mg og 60 mg viser fortsat effektivitet i igangværende fase 2 og fase 3 forsøg med reduceret toksicitet. Forsøgspersoner, der tåler 40 mg i 2 cyklusser, vil eskalere til 60 mg. Begrundelsen for dette er, at størstedelen af ​​forsøgspersoner, der udvikler toksicitet, gør det efter >2 uger på lægemidlet, da cabozantinib har en lang halveringstid. Forsøgspersoner, der oplever dosisbegrænsende toksicitet ved 40 mg, vil dosis reducere til 20 mg, når deres toksicitet forsvinder. Forsøgspersoner uden toksicitet ved 40 mg vil stige til 60 mg. Forsøgspersoner, der oplever toksicitet ved 60 mg, vil reducere dosis til 40 mg. Dette doseringsskema er designet til at maksimere sikkerhed og tolerabilitet i denne nye patientpopulation.

I kohorte B vil forsøgspersoner starte med 30 mg/m2/dag dosering. Dosis vil blive eskaleret ved cyklus 3, hvis den tolereres til 40 mg/m2. Forsøgspersoner, der oplever DLT ved 40 mg/m2/dag, vil reducere dosis til 30 mg/m2/dag. Forsøgspersoner, der oplever DLT ved 30 mg/m2/dag, vil reducere dosis til 23 mg/m2dag. Den faktiske dosering vil være baseret på doseringsnomogrammet.

Doseringen vil være kontinuerlig, med 28 dage defineret som en cyklus, og hver cyklusrapporteringsperiode er dag 1 til dag 28. I fravær af progressiv sygdom eller dosisbegrænsende toksicitet (DLT), kan forsøgspersoner fortsætte med behandlingen i i alt 12 totale cyklusser. Forsøgspersoner, der har et radiografisk respons (20 % eller mere reduktion i tumorvolumen) på behandling efter 12 cyklusser, kan fortsætte med behandlingen i op til et ekstra år. Den maksimale behandlingsvarighed under dette studiedesign er 24 cyklusser. Men forsøgspersoner, der ikke opnår mindst 15 % reduktion i indekstumorvolumen efter 8 cyklusser (~8 måneder), vil blive betragtet som behandlingsfejl og taget ud af undersøgelsen. Forsøgspersoner, der indgår i forsøget, vil blive nøje overvåget for udvikling af cabozantinib-associerede toksiciteter, og målændringer og afbrydelser vil blive udført.

Den undersøgelsesmæssige karakter og formål med dette forsøg, de involverede procedurer og behandling, risici, ubehag og fordele og potentielle alternative behandlingsformer vil blive omhyggeligt forklaret til forsøgspersonen og/eller forsøgspersonens forældre eller værge, hvis forsøgspersonen er et barn , af webstedets Principal Investigator eller udpeget associeret investigator. Når det er relevant, vil pædiatriske patienter blive inddraget i alle diskussioner. Et underskrevet informeret samtykkedokument vil blive indhentet, før berettigelse og adgangskriterier til dette forsøg bestemmes. Forsøgspersoner, der deltager i dette forsøg, vil blive behandlet med terapeutisk hensigt, og respons på terapi vil blive nøje overvåget. Denne protokol indebærer større end minimal risiko, men præsenterer potentialet for direkte fordele for individuelle forsøgspersoner

Tidsplan for undersøgelsesevalueringer er opsummeret nedenfor:

Forstudie:

• Sygehistorie, fysisk undersøgelse med vitale tegn, blodtryk og pulsoximetri
• Præstationsstatus for at vurdere din evne til at udføre daglige opgaver
• Laboratorieprøver inklusive blod- og urinprøver til rutinemæssige sikkerhedstests
• Uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder
• Elektrokardiogram (EKG) til at overvåge hjertets elektriske aktivitet
• MR af neurofibromer
• Udfyldelse af sundhedsrelaterede spørgeskemaer om livskvalitet, smertevurdering og PN-symptom-tjekliste (ved indgang til undersøgelsen)
• Undersøg blodudtagninger (2 spiseskefulde) for at evaluere tumorens respons på behandling og virkningen af ​​cabozantinib i kroppen over en periode (ved undersøgelsesstart på cyklus 1 dag 1, før dosis og 4 timer efter dosis)

Under studiebehandling:

Slut på cyklus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 eller tidlig opsigelse (yderligere besøg, der ikke er inden for den specificerede nævnte tidspunkter.)

• Medicinsk historie
• Fysisk undersøgelse med vitale tegn, blodtryk og pulsoximetri
• Ydeevnestatus
• Gennemgang af fagdagbog
• Uringraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder ved slutningen af ​​cyklus 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24
• Elektrokardiogram (EKG) til at overvåge hjertets elektriske aktivitet ved slutningen af ​​cyklus 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, 20, 24

Slut på cyklus 1 - 24, eller tidlig opsigelse

• Laboratorieprøver inklusive blod- og urinprøver til rutinemæssige sikkerhedstests

Slut på cyklus 4, 8, 12, 18, 24 eller tidlig opsigelse

• MR af neurofibromer
• Udfyldelse af sundhedsrelaterede spørgeskemaer om livskvalitet, smertevurdering og PN-symptom-tjekliste

Cyklus 1, 2, 3, 4

• Undersøg blodprøver (2 spiseskefulde) for at evaluere tumorens respons på behandling og virkningen af ​​cabozantinib i kroppen over en periode

Telefonopkald vil blive foretaget i slutningen af ​​cyklus 13, 15, 17, 19, 21 og 23 for at vurdere lægemiddeloverholdelse og toksicitet

Protokol-PI og den kliniske koordinator vil gennemgå emnets berettigelse, studiefremskridt, sikkerhedsproblemer, protokolafvigelser og uønskede hændelser. Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) og en medicinsk monitor er blevet etableret med det formål at sikre dataoverholdelse og regelmæssig overvågning af dette forsøg. Den medicinske monitor er en kvalificeret læge og er ikke forbundet med denne særlige protokol. Den medicinske monitor er specifikt forpligtet til at gennemgå alle uforudsete problemer, der involverer risiko for forsøgspersoner eller andre, alvorlige uønskede hændelser og dødsfald forbundet med protokollen og give en objektiv skriftlig rapport om hændelsen.

En tidlig stopregel vil blive påberåbt for begge kohorter for potentielt at forhindre, at forsøgspersoner kommer ind i undersøgelsen i tilfælde af, at Cabozantinib er forbundet med en højere end acceptabel rate af dosisbegrænsende toksicitet (DLT), der kræver fjernelse fra undersøgelsen (sat til 10 % eller højere) under de første 2 cyklusser. Toksiciteten vil løbende blive overvåget. Hvis på noget tidspunkt >2 ud af de første 10 forsøgspersoner eller 4 eller flere af de første 15 samlede forsøgspersoner fjernes for DLT, vil optjening blive stoppet, indtil DSMB gennemgår sikkerheds- og effektdata for undersøgelsen og anbefaler afslutning eller på trods af DLT ( på grund af fordele:risikovurderingen eller andre begrundelser) anbefaler at genåbne rekruttering. Grænser for DSMB for overvejelser om at afslutte hver kohorte (både kohorte A og B) ville være de samme.

Stikprøvestørrelsen for dette forsøg er baseret på sikkerheds- og gennemførlighedsfaktorerne. De nødvendige data er baseret på risiko kontra fordel. For gennemførlighed forventer vi mindst en effektivitet på 25 % svarprocent. Af sikkerhedsmæssige årsager vil forsøgspersoner, der ikke opnår mindst 15 % reduktion i tumorvolumen, ikke fortsættes ud over 8 forløb, da sandsynligheden for at opnå respons (20 % reduktion i tumorvolumen) med 12 måneder er minimal. Disse forsøgspersoner vil blive afbrudt fra forsøget og tælles i en "Intent to Treat"-analyse som evaluerbare og som fiaskoer.

Alle analyser for udfaldsresultater vil være baseret på evaluerbare emner. Definitioner af evaluable inkluderer: 1.) Evaluering for toksicitet (person, der har modtaget mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og fjernet fra behandling for toksicitet, kan evalueres. Ethvert individ, der har gennemført en hel behandlingscyklus, kan vurderes for toksicitet); 2.) Evaluering for respons (personer, der har gennemført mindst to behandlingscyklusser og har fået deres første opfølgende MRI-evaluering. Forsøgspersoner, der ikke reagerede og senere viser sig at have en anden måltumor end et plexiform neurofibrom (f.eks. ondartet perifer nerveskedetumor) er ikke evaluerbare for respons).