肝移植後の D7 対 D90 での Prograf® から Advagraf® への変換 (Conversion)

根拠:

Prograf (タクロリムスを 1 日 2 回投与) から Advagraf (1 日 1 回の徐放性タクロリムス) への変換は、現在、安定した肝臓移植レシピエントと de novo 肝臓移植レシピエントの両方で提案されています。 ただし、アドバグラフはプログラフよりも用量調節が頻繁に必要なため、入院中の早期（移植後 D7 前後）の切り替えは難しい可能性があり、切り替えに最適な時期についてはコンセンサスが得られていません。 この前向き無作為化多施設試験の目的は、肝臓移植後の早期変換 (D7) と D90 での変換が有効性に関して非劣性であることを証明することです。

第一目的 ：

肝移植後の最初の 6 か月における生検で証明された急性拒絶反応の発生率を評価し、D7 + / - 3 での変換と D90 + / - 5 での変換の非劣性を証明すること (参照グループ)。

副次的な目的:

次の点で 2 つの戦略を比較します。

• 急性拒絶反応の重症度 (Banff 97 の基準)
• ステロイド抵抗性急性拒絶反応
• 換算後の目標トラフ値を得るまでの用量調整回数
• 患者および移植片の生存 アドバグラフ下の 2 つのサブグループ (各群 20 人の患者) の PK プロファイルを分析する 2 つのグループ (PK 分析のために選択された患者) のカルシニューリン活性を測定する6 か月 (MDRD4 を使用した糸球体濾過率) および有害事象について。

一次エンドポイント:

生検で証明された急性拒絶反応の最初のエピソードを有する患者の割合。

方法論:

多施設（フランスの 13 の肝移植センター）、無作為化（中央無作為化）、オープン試験、非劣性、Prograf から Advagraf への変換の 2 つの戦略の 6 か月での有効性を比較（D7 + / - 3 対 D90 + / - 5） ）、ミコフェノール酸モフェチルとステロイドに加えて、肝移植レシピエント。 非劣性が証明された場合、2 つの戦略の優位性が比較されます。 250 人の患者を含める (各アームで少なくとも 112 人の患者を分析するため)。 サンプル サイズの計算は、次のデータに基づいています: 6 か月での急性拒絶反応の発生率 = 2 つのグループで 20%、非劣性マージン = 15%、アルファ リスク = 2.5%、検出力 = 80%)。

トリートメント :

• プログラフを 0.1 - 0.2 mg/kg/日で導入
• ミコフェノール酸モフェチル：1g TD
• 各センターで現在使用されているステロイド タクロリムスのトラフ血中濃度は、最初の 3 か月間は 8 ～ 15 ng/mL、その後は 5 ～ 12 ng/mL になります。

PK 試験: PK 試験に含まれる 40 人の患者 (アームあたり 20 人の患者) について、PK プロファイル (C0、Cmax および AUC) が 9 点で確立されます: 0 (アドバグラフ投与前)、次に 20 分、40 分、60分、2 時間、3 時間、4 時間、6 時間、8 時間。

• 最初のグループで変換後 7 日 (早期変換)
• 他のグループで変換後 14 +/- 5 日 (D90 で変換) カルシニューリン活性は、D5、D7、M1、M3、および M6 でのトラフ濃度決定に使用される血液サンプル、およびベースライン サンプルでアッセイされます。

Medicoeconomic study : 肝臓移植によって誘発される費用は、含まれるすべての患者で計算され、フランスの推奨に従って無作為化されます。