Conversão de Prograf® para Advagraf® em D7 versus D90 após o transplante de fígado (Conversion)

Justificativa:

A conversão de Prograf (tacrolimus administrado duas vezes ao dia) para Advagraf (tacrolimus de liberação prolongada uma vez ao dia) é atualmente proposta em receptores de transplante de fígado estáveis ​​e de novo. No entanto, a conversão precoce (por volta do D7 após o transplante), durante a internação, pode ser difícil devido à necessidade mais frequente de ajustes de dose no Advagraf do que no Prograf, de modo que não há consenso sobre o melhor período para a conversão. O objetivo deste estudo prospectivo, randomizado e multicêntrico é provar a não inferioridade - em termos de eficácia - da conversão precoce (em D7) versus a conversão em D90 após o transplante hepático.

Objetivo primário :

Avaliar a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia nos 6 primeiros meses após o transplante de fígado e provar a não inferioridade da conversão em D7 +/- 3 versus a conversão em D90 +/- 5 (grupo de referência).

Objetivos secundários:

Compare as duas estratégias em termos de:

• Gravidade da rejeição aguda (criteres de Banff 97)
• Rejeição aguda resistente a esteroides
• Número de ajustes de dose para obter o nível mínimo alvo após a conversão
• Sobrevida do paciente e do enxerto Analisar o perfil PK de dois subgrupos (20 pacientes em cada braço) sob Advagraf Medir a atividade da calcineurina nos dois grupos (nos pacientes selecionados para a análise PK) Avaliar a tolerância, com foco particular na função renal em 6 meses (taxa de filtração glomerular usando MDRD4) e em eventos adversos.

Ponto final primário:

Porcentagem de pacientes com primeiro episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia.

Metodologia:

Multicêntrico (13 centros franceses de transplante de fígado), randomizado (randomização central), estudo aberto, de não inferioridade, comparando a eficácia em 6 meses de duas estratégias de conversão de Prograf para Advagraf (D7 +/- 3 versus D90 +/- 5 ), além de micofenolato de mofetil e esteróides, em receptores de transplante de fígado. Caso seja comprovada a não inferioridade, as duas estratégias serão comparadas em termos de superioridade. Inclusão de 250 pacientes (para analisar pelo menos 112 pacientes em cada braço). O cálculo do tamanho da amostra é baseado nos seguintes dados: Incidência de rejeição aguda em 6 meses = 20% nos 2 grupos, Margem de não inferioridade = 15%, risco alfa = 2,5%, poder = 80%).

Tratamentos:

• Prograf introduzido a 0,1 - 0,2 mg/kg/dia
• Micofenolato de mofetil: 1g TD
• Esteróides de acordo com o uso atual em cada centro A concentração sanguínea mínima de tacrolimus será de 8 a 15 ng/mL durante os primeiros 3 meses, depois de 5 a 12 ng/mL.

Estudo farmacocinético: Para os 40 pacientes incluídos no estudo farmacocinético (20 pacientes por braço), o perfil farmacocinético (C0, Cmax e AUC) será estabelecido em 9 pontos: 0 (antes da administração de Advagraf) e depois aos 20min, 40min, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 dias após a conversão no primeiro grupo (conversão antecipada)
• 14 + / - 5 dias após a conversão no outro grupo (conversão em D90) A atividade da calcineurina será dosada nas amostras de sangue utilizadas para a determinação da concentração mínima em D5, D7, M1, M3 e M6 e em uma amostra basal.

Estudo médico-econômico: Os custos induzidos pelo transplante de fígado serão calculados em todos os pacientes incluídos e randomizados de acordo com as recomendações francesas.