Umwandlung von Prograf® zu Advagraf® am Tag 7 versus Tag 90 nach Lebertransplantation (Conversion)

Begründung:

Die Umstellung von Prograf (zweimal täglich verabreichtes Tacrolimus) auf Advagraf (einmal täglich retardiertes Tacrolimus) wird derzeit sowohl bei stabilen als auch bei de novo-Lebertransplantatempfängern vorgeschlagen. Allerdings kann die frühe Umstellung (um D7 nach der Transplantation) während des Krankenhausaufenthalts schwierig sein, da unter Advagraf häufiger Dosisanpassungen erforderlich sind als unter Prograf, sodass es keinen Konsens über den besten Umstellungszeitraum gibt. Ziel dieser prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie ist der Nachweis der Nichtunterlegenheit der frühen Konversion (zu D7) gegenüber der Konversion zu D90 nach Lebertransplantation in Bezug auf die Wirksamkeit.

Primäres Ziel :

Bewertung der Inzidenz einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung in den ersten 6 Monaten nach Lebertransplantation und Nachweis der Nichtunterlegenheit der Konversion bei D7 + / - 3 gegenüber der Konversion bei D90 + / - 5 (Referenzgruppe).

Sekundäre Ziele:

Vergleichen Sie die beiden Strategien hinsichtlich:

• Schwere der akuten Abstoßung (Kriterien von Banff 97)
• Steroidresistente akute Abstoßung
• Anzahl der Dosisanpassungen zum Erreichen des Ziel-Talspiegels nach der Umstellung
• Überleben von Patient und Transplantat Analysieren des PK-Profils von zwei Untergruppen (20 Patienten in jedem Arm) unter Advagraf Messen der Calcineurin-Aktivität in den beiden Gruppen (bei den für die PK-Analyse ausgewählten Patienten) Bewerten der Verträglichkeit unter besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion bei 6 Monate (glomeruläre Filtrationsrate unter Verwendung von MDRD4) und zu unerwünschten Ereignissen.

Primärer Endpunkt:

Prozentsatz der Patienten mit einer ersten Episode einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung.

Methodik:

Multizentrische (13 französische Lebertransplantationszentren), randomisierte (zentrale Randomisierung), offene Nichtunterlegenheitsstudie, die die Wirksamkeit von zwei Umstellungsstrategien von Prograf auf Advagraf (D7 + / - 3 gegenüber D90 + / - 5) nach 6 Monaten vergleicht ) zusätzlich zu Mycophenolatmofetil und Steroiden bei Empfängern von Lebertransplantaten. Bei nachgewiesener Nichtunterlegenheit werden die beiden Strategien hinsichtlich ihrer Überlegenheit verglichen. Einschluss von 250 Patienten (zur Analyse von mindestens 112 Patienten in jedem Arm). Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf den folgenden Daten: Inzidenz akuter Abstoßung nach 6 Monaten = 20 % in den 2 Gruppen, Nicht-Unterlegenheitsmarge = 15 %, Alpha-Risiko = 2,5 %, Power = 80 %).

Behandlungen :

• Prograf wird mit 0,1 - 0,2 mg/kg/Tag eingeführt
• Mycophenolatmofetil: 1 g TD
• Steroide entsprechend der derzeitigen Verwendung in jedem Zentrum Die Talblutkonzentration von Tacrolimus beträgt 8 – 15 ng/ml während der ersten 3 Monate, danach 5 bis 12 ng/ml.

PK-Studie: Für die 40 in die PK-Studie eingeschlossenen Patienten (20 Patienten pro Arm) wird das PK-Profil (C0, Cmax und AUC) an 9 Punkten erstellt: 0 (vor der Verabreichung von Advagraf), dann bei 20 min, 40 min, 60 Minute, 2 Std., 3 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std.

• 7 Tage nach Umstellung in der ersten Gruppe (frühe Umstellung)
• 14 + / - 5 Tage nach der Umstellung in der anderen Gruppe (Umstellung am Tag 90) Die Calcineurin-Aktivität wird an den Blutproben, die für die Bestimmung der Talkonzentration an Tag 5, Tag 7, M1, M3 und M6 verwendet wurden, und an einer Basislinienprobe getestet.

Medikoökonomische Studie: Die durch eine Lebertransplantation verursachten Kosten werden bei allen eingeschlossenen Patienten berechnet und gemäß den französischen Empfehlungen randomisiert.