Konvertering av Prograf® till Advagraf® vid D7 versus D90 efter levertransplantation (Conversion)

Motivering:

Konvertering från Prograf (takrolimus administreras två gånger dagligen) till Advagraf (takrolimus med förlängd frisättning en gång om dagen) föreslås för närvarande hos både stabila och de novo levertransplanterade. Den tidiga konverteringen (cirka D7 efter transplantation), under sjukhusvistelse, kan dock vara svår på grund av det mer frekventa behovet av dosjusteringar under Advagraf än under Prograf, så att det inte finns någon konsensus om den bästa perioden för konverteringen. Syftet med denna prospektiva, randomiserade, multicenterstudie är att bevisa non-inferioriteten - i termer av effektivitet - av den tidiga konverteringen (vid D7) jämfört med konverteringen vid D90 efter levertransplantation.

Huvudmål :

Att utvärdera förekomsten av biopsibevisad akut avstötning under de 6 första månaderna efter levertransplantation, och bevisa non-inferiority av konverteringen vid D7 + / - 3 jämfört med konverteringen vid D90 + / - 5 (referensgrupp).

Sekundära mål:

Jämför de två strategierna när det gäller:

• Svårighetsgraden av akut avstötning (kriterier för Banff 97)
• Steroidresistent akut avstötning
• Antal dosjusteringar för att erhålla måltrognivån efter konvertering
• Patient- och transplantatöverlevnad Analysera PK-profilen för två undergrupper (20 patienter i varje arm) under Advagraf Mät kalcineurinaktiviteten i de två grupperna (i de patienter som valts ut för PK-analysen) Utvärdera tolerans, med särskilt fokus på njurfunktionen vid 6 månader (glomerulär filtrationshastighet med MDRD4) och på biverkningar.

Primär slutpunkt:

Andel patienter med en första episod av biopsibeprövad akut avstötning.

Metodik:

Multicenter (13 franska levertransplantationscentra), randomiserad (central randomisering), öppen studie, av icke-inferioritet, som jämför effekten efter 6 månader av två strategier för konvertering från Prograf till Advagraf (D7 + / - 3 mot D90 + / - 5 ), förutom mykofenolatmofetil och steroider, hos levertransplanterade mottagare. Om icke-underlägsenhet bevisas kommer de två strategierna att jämföras i termer av överlägsenhet. Inkludering av 250 patienter (för att analysera minst 112 patienter i varje arm). Beräkningen av urvalsstorleken baseras på följande data: Incidens av akut avstötning efter 6 månader = 20 % i de 2 grupperna, Non-inferiority margin = 15 %, alfa risk = 2,5 %, power = 80 %).

Behandlingar:

• Prograf introduceras med 0,1 - 0,2 mg/kg/dag
• Mykofenolatmofetil: 1g TD
• Steroider enligt den nuvarande användningen i varje center. Lägsta blodkoncentrationen av takrolimus kommer att vara 8 - 15 ng/ml under de första 3 månaderna, sedan 5 à 12 ng/ml därefter.

PK-studie: För de 40 patienter som ingick i PK-studien (20 patienter per arm), kommer PK-profilen (C0, Cmax och AUC) att fastställas på 9 poäng: 0 (före Advagraf administrering) sedan efter 20 min, 40 min, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 dagar efter konvertering i den första gruppen (tidig konvertering)
• 14 +/- 5 dagar efter konvertering i den andra gruppen (konvertering vid D90) kommer kalcineurinaktiviteten att analyseras på blodproverna som används för bestämning av dalkoncentrationen vid D5, D7, M1, M3 och M6 och på ett baslinjeprov.

Medikoekonomisk studie: Kostnaderna för levertransplantation kommer att beräknas för alla inkluderade patienter och randomiseras enligt de franska rekommendationerna.