Conversion Prograf® en Advagraf® à J7 versus J90 après transplantation hépatique (Conversion)

Justification :

La conversion de Prograf (tacrolimus administré deux fois par jour) à Advagraf (tacrolimus à libération prolongée une fois par jour) est actuellement proposée chez les patients transplantés hépatiques stables et de novo. Cependant, la conversion précoce (autour de J7 post-greffe), lors de l'hospitalisation, peut être difficile du fait de la nécessité d'ajustements posologiques plus fréquents sous Advagraf que sous Prograf, de sorte qu'il n'y a pas de consensus sur le meilleur moment pour la conversion. L'objectif de cet essai prospectif randomisé multicentrique est de prouver la non-infériorité - en termes d'efficacité - de la conversion précoce (à J7) versus la conversion à J90 après transplantation hépatique.

Objectif principal :

Evaluer l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie dans les 6 premiers mois après transplantation hépatique, et prouver la non-infériorité de la conversion à J7 +/- 3 versus la conversion à J90 +/- 5 (groupe de référence).

Objectifs secondaires :

Comparez les deux stratégies en termes de :

• Sévérité du rejet aigu (critères de Banff 97)
• Rejet aigu résistant aux stéroïdes
• Nombre d'ajustements de dose pour obtenir le niveau cible après conversion
• Survie des patients et du greffon Analyser le profil PK de deux sous-groupes (20 patients dans chaque bras) sous Advagraf Mesurer l'activité de la calcineurine dans les deux groupes (chez les patients sélectionnés pour l'analyse PK) Évaluer la tolérance, avec un accent particulier sur la fonction rénale à 6 mois (taux de filtration glomérulaire avec MDRD4) et sur les événements indésirables.

Critère principal :

Pourcentage de patients présentant un premier épisode de rejet aigu confirmé par biopsie.

Méthodologie :

Etude multicentrique (13 centres français de transplantation hépatique), randomisée (randomisation centrale), ouverte, de non-infériorité, comparant l'efficacité à 6 mois de deux stratégies de passage de Prograf à Advagraf (J7 +/- 3 versus J90 +/- 5 ), en plus du mycophénolate mofétil et des stéroïdes, chez les receveurs de greffe de foie. Si la non-infériorité est prouvée, les deux stratégies seront comparées en termes de supériorité. Inclusion de 250 patients (pour analyser au moins 112 patients dans chaque bras). Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur les données suivantes : Incidence de rejet aigu à 6 mois = 20% dans les 2 groupes, Marge de non-infériorité = 15%, risque alpha = 2,5%, puissance = 80%).

Traitements :

• Prograf introduit à 0,1 - 0,2 mg/kg/jour
• Mycophénolate mofétil : 1g DT
• Stéroïdes selon l'usage courant dans chaque centre La concentration sanguine minimale de tacrolimus sera de 8 à 15 ng/mL pendant les 3 premiers mois, puis de 5 à 12 ng/mL par la suite.

Etude PK : Pour les 40 patients inclus dans l'étude PK (20 patients par bras), le profil PK (C0, Cmax et AUC) sera établi sur 9 points : 0 (avant administration d'Advagraf) puis à 20min, 40 min, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 jours après la conversion dans le premier groupe (conversion précoce)
• 14 +/- 5 jours après conversion dans l'autre groupe (conversion à J90) L'activité calcineurine sera dosée sur les échantillons sanguins utilisés pour la détermination de la concentration résiduelle à J5, J7, M1, M3 et M6 et sur un échantillon de référence.

Etude médico-économique : Les coûts induits par la transplantation hépatique seront calculés chez tous les patients inclus et randomisés selon les recommandations françaises.