Konvertering af Prograf® til Advagraf® ved D7 versus D90 efter levertransplantation (Conversion)

Begrundelse:

Konvertering fra Prograf (tacrolimus administreret to gange dagligt) til Advagraf (tacrolimus med depotet én gang dagligt) foreslås i øjeblikket hos både stabile og de novo levertransplanterede modtagere. Den tidlige konvertering (omkring D7 efter transplantation), under indlæggelse, kan dog være vanskelig på grund af det hyppigere behov for dosisjusteringer under Advagraf end under Prograf, således at der ikke er konsensus om den bedste periode for konverteringen. Formålet med dette prospektive, randomiserede multicenterforsøg er at bevise non-inferioriteten - med hensyn til effektivitet - af den tidlige konvertering (ved D7) versus konverteringen ved D90 efter levertransplantation.

Primært mål:

At evaluere forekomsten af ​​biopsi-bevist akut afstødning i de 6 første måneder efter levertransplantation, og bevise non-inferiority af konverteringen ved D7 + / - 3 versus konverteringen ved D90 + / - 5 (referencegruppe).

Sekundære mål:

Sammenlign de to strategier med hensyn til:

• Sværhedsgraden af ​​akut afvisning (kriterier for Banff 97)
• Steroid-resistent akut afstødning
• Antal dosisjusteringer for at opnå det ønskede laveste niveau efter konvertering
• Patient- og graftoverlevelse Analyser PK-profilen for to undergrupper (20 patienter i hver arm) under Advagraf. Mål calcineurinaktiviteten i de to grupper (hos patienterne udvalgt til PK-analysen) Evaluer tolerance, med særligt fokus på nyrefunktionen kl. 6 måneder (glomerulær filtrationshastighed ved brug af MDRD4) og på bivirkninger.

Primært endepunkt:

Procentdel af patienter med en første episode af biopsi-bevist akut afstødning.

Metode:

Multicenter (13 franske levertransplantationscentre), randomiseret (central randomisering), åben undersøgelse af non-inferioritet, der sammenligner effekten efter 6 måneder af to konverteringsstrategier fra Prograf til Advagraf (D7 + / - 3 versus D90 + / - 5 ), ud over mycophenolatmofetil og steroider hos levertransplanterede modtagere. Hvis ikke-underlegenhed er bevist, vil de to strategier blive sammenlignet med hensyn til overlegenhed. Inkludering af 250 patienter (for at analysere mindst 112 patienter i hver arm). Beregning af stikprøvestørrelsen er baseret på følgende data: Forekomst af akut afvisning efter 6 måneder = 20 % i de 2 grupper, Non-inferiority margin = 15 %, alfarisiko = 2,5 %, power = 80 %).

Behandlinger:

• Prograf introduceret ved 0,1 - 0,2 mg/kg/dag
• Mycophenolatmofetil: 1g TD
• Steroider i henhold til den aktuelle anvendelse i hvert center. Lavkoncentrationen af ​​tacrolimus i blodet vil være 8 - 15 ng/ml i løbet af de første 3 måneder, derefter 5 à 12 ng/mL.

PK-studie: For de 40 patienter, der er inkluderet i PK-studiet (20 patienter pr. arm), vil PK-profilen (C0, Cmax og AUC) blive etableret på 9 punkter: 0 (før Advagraf administration) derefter efter 20 min, 40 min, 60 min, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer.

• 7 dage efter konvertering i den første gruppe (tidlig konvertering)
• 14 +/- 5 dage efter konvertering i den anden gruppe (konvertering ved D90) vil calcineurinaktivitet blive analyseret på de blodprøver, der anvendes til dalkoncentrationsbestemmelse ved D5, D7, M1, M3 og M6 og på en baselineprøve.

Medikoøkonomisk undersøgelse: Omkostningerne ved levertransplantation vil blive beregnet hos alle inkluderede patienter og randomiseret i henhold til de franske anbefalinger.