Konvertering av Prograf® til Advagraf® ved D7 versus D90 etter levertransplantasjon (Conversion)

Begrunnelse:

Konvertering fra Prograf (takrolimus administrert to ganger daglig) til Advagraf (en gang daglig depottakrolimus) er for tiden foreslått hos både stabile og de novo levertransplanterte. Den tidlige konverteringen (rundt D7 etter transplantasjon), under sykehusinnleggelse, kan imidlertid være vanskelig på grunn av det hyppigere behovet for dosejusteringer under Advagraf enn under Prograf, slik at det ikke er konsensus om den beste perioden for konverteringen. Målet med denne prospektive, randomiserte, multisenterstudien er å bevise at den tidlige konverteringen (ved D7) ikke er mindreverdig – når det gjelder effektivitet – versus konverteringen ved D90 etter levertransplantasjon.

Hovedmål :

For å evaluere forekomsten av biopsi-påvist akutt avstøtning i de 6 første månedene etter levertransplantasjon, og bevise non-inferiority av konverteringen ved D7 + / - 3 versus konverteringen ved D90 + / - 5 (referansegruppe).

Sekundære mål:

Sammenlign de to strategiene når det gjelder:

• Alvorlighetsgrad av akutt avvisning (kriterier for Banff 97)
• Steroid-resistent akutt avvisning
• Antall dosejusteringer for å oppnå målet bunnnivå etter konvertering
• Pasient- og graftoverlevelse Analyser PK-profilen til to undergrupper (20 pasienter i hver arm) under Advagraf Mål kalsineurinaktiviteten i de to gruppene (hos pasientene valgt for PK-analysen) Evaluer toleranse, med spesielt fokus på nyrefunksjonen kl. 6 måneder (glomerulær filtrasjonshastighet ved bruk av MDRD4) og på uønskede hendelser.

Primært endepunkt:

Andel pasienter med en første episode med biopsi-påvist akutt avstøtning.

Metodikk:

Multisenter (13 franske levertransplantasjonssentre), randomisert (sentral randomisering), åpen studie, av ikke-inferioritet, som sammenligner effekten etter 6 måneder av to strategier for konvertering fra Prograf til Advagraf (D7 + / - 3 versus D90 + / - 5 ), i tillegg til mykofenolatmofetil og steroider, hos levertransplanterte. Hvis ikke-underlegenhet er bevist, vil de to strategiene bli sammenlignet med hensyn til overlegenhet. Inkludering av 250 pasienter (for å analysere minst 112 pasienter i hver arm). Beregning av utvalgsstørrelsen er basert på følgende data: Forekomst av akutt avslag ved 6 måneder = 20 % i de 2 gruppene, Non-inferiority margin = 15 %, alfarisiko = 2,5 %, power = 80 %).

Behandlinger:

• Prograf introdusert med 0,1 - 0,2 mg/kg/dag
• Mykofenolatmofetil: 1g TD
• Steroider i henhold til gjeldende bruk i hvert senter Laveste blodkonsentrasjon av takrolimus vil være 8 - 15 ng/ml i løpet av de første 3 månedene, deretter 5 à 12 ng/ml deretter.

PK-studie: For de 40 pasientene inkludert i PK-studien (20 pasienter per arm), vil PK-profilen (C0, Cmax og AUC) bli etablert på 9 poeng: 0 (før Advagraf administrering) deretter etter 20 min, 40 min, 60 min, 2t, 3t, 4t, 6t, 8t.

• 7 dager etter konvertering i den første gruppen (tidlig konvertering)
• 14 + / - 5 dager etter konvertering i den andre gruppen (konvertering ved D90) vil kalsineurinaktiviteten bli analysert på blodprøvene som brukes til bunnkonsentrasjonsbestemmelse ved D5, D7, M1, M3 og M6 og på en baselineprøve.

Medikoøkonomisk studie: Kostnadene indusert ved levertransplantasjon vil bli beregnet for alle pasientene inkludert og randomisert i henhold til de franske anbefalingene.