Konwersja Prograf® do Advagraf® w dniu 7 w porównaniu z dniem 90 po przeszczepie wątroby (Conversion)

Uzasadnienie:

Obecnie proponuje się zmianę z Prograf (takrolimus podawany dwa razy na dobę) na Advagraf (takrolimus o przedłużonym uwalnianiu podawany raz na dobę) zarówno u biorców przeszczepu wątroby w stanie stabilnym, jak i de novo. Jednak wczesna konwersja (około 7. dnia po przeszczepieniu) podczas hospitalizacji może być trudna ze względu na częstszą konieczność dostosowania dawki produktu Advagraf niż produktu Prograf, dlatego nie ma zgody co do najlepszego okresu konwersji. Celem tego prospektywnego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania jest wykazanie, że pod względem skuteczności wczesna konwersja (w dniu 7) nie jest gorsza od konwersji w dniu 90 po przeszczepieniu wątroby.

Podstawowy cel :

Ocena częstości ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją w pierwszych 6 miesiącach po przeszczepieniu wątroby i udowodnienie, że konwersja w dniu 7 +/- 3 nie jest gorsza niż konwersja w dniu 90 +/- 5 (grupa referencyjna).

Cele drugorzędne:

Porównaj obie strategie pod względem:

• Nasilenie ostrego odrzucenia (kryteria Banff 97)
• Ostre odrzucenie oporne na steroidy
• Liczba korekt dawki w celu uzyskania docelowego poziomu minimalnego po konwersji
• Przeżycie pacjenta i przeszczepu Przeanalizować profil farmakokinetyczny dwóch podgrup (po 20 pacjentów w każdym ramieniu) produktu Advagraf Zmierzyć aktywność kalcyneuryny w dwóch grupach (u pacjentów wybranych do analizy farmakokinetycznej) Ocenić tolerancję, ze szczególnym uwzględnieniem czynności nerek 6 miesięcy (współczynnik przesączania kłębuszkowego przy użyciu MDRD4) i zdarzeń niepożądanych.

Główny punkt końcowy:

Odsetek pacjentów z pierwszym epizodem ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją.

Metodologia:

Wieloośrodkowe (13 francuskich ośrodków przeszczepiania wątroby), randomizowane (randomizacja centralna), otwarte badanie o równoważności, porównujące skuteczność po 6 miesiącach dwóch strategii konwersji z Prograf na Advagraf (D7 +/- 3 w porównaniu z D90 +/- 5 ), oprócz mykofenolanu mofetylu i steroidów, u biorców przeszczepu wątroby. Jeśli zostanie udowodniona nie-gorszość, obie strategie zostaną porównane pod względem wyższości. Włączenie 250 pacjentów (do analizy co najmniej 112 pacjentów w każdym ramieniu). Obliczenie wielkości próby opiera się na następujących danych: częstość występowania ostrego odrzucenia po 6 miesiącach = 20% w 2 grupach, margines równoważności = 15%, ryzyko alfa = 2,5%, moc = 80%).

Zabiegi:

• Prograf wprowadzony w dawce 0,1 - 0,2 mg/kg/dzień
• Mykofenolan mofetylu: 1 g TD
• Steroidy zgodnie z aktualnym zastosowaniem w każdym ośrodku Minimalne stężenie takrolimusu we krwi będzie wynosić 8–15 ng/ml w ciągu pierwszych 3 miesięcy, a następnie 5–12 ng/ml.

Badanie farmakokinetyczne: Dla 40 pacjentów włączonych do badania farmakokinetycznego (po 20 pacjentów na ramię) profil farmakokinetyczny (C0, Cmax i AUC) zostanie ustalony w 9 punktach: 0 (przed podaniem produktu Advagraf), następnie po 20 minutach, 40 minutach, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 dni po konwersji w pierwszej grupie (konwersja wczesna)
• 14 +/- 5 dni po konwersji w drugiej grupie (konwersja w D90) Aktywność kalcyneuryny zostanie oznaczona na próbkach krwi użytych do określenia minimalnego stężenia w D5, D7, M1, M3 i M6 oraz na próbce wyjściowej.

Badanie medyczno-ekonomiczne: Koszty związane z przeszczepem wątroby zostaną obliczone u wszystkich włączonych pacjentów i przydzielone losowo zgodnie z francuskimi zaleceniami.