Conversión de Prograf® a Advagraf® en D7 versus D90 después del trasplante de hígado (Conversion)

Justificación:

Actualmente se propone la conversión de Prograf (tacrolimus administrado dos veces al día) a Advagraf (tacrolimus de liberación prolongada una vez al día) en receptores de trasplante de hígado estables y de novo. Sin embargo, la conversión temprana (alrededor del día 7 después del trasplante), durante la hospitalización, puede ser difícil debido a la necesidad más frecuente de ajustes de dosis con Advagraf que con Prograf, por lo que no hay consenso sobre el mejor período para la conversión. El objetivo de este ensayo prospectivo, aleatorizado y multicéntrico es demostrar la no inferioridad, en términos de eficacia, de la conversión temprana (en D7) frente a la conversión en D90 después del trasplante de hígado.

Objetivo primario :

Evaluar la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia en los 6 primeros meses posteriores al trasplante hepático, y demostrar la no inferioridad de la conversión a D7 +/- 3 frente a la conversión a D90 +/- 5 (grupo de referencia).

Objetivos secundarios:

Compare las dos estrategias en términos de:

• Severidad del rechazo agudo (criterios de Banff 97)
• Rechazo agudo resistente a esteroides
• Número de ajustes de dosis para obtener el nivel mínimo objetivo después de la conversión
• Supervivencia del paciente y del injerto Analizar el perfil farmacocinético de dos subgrupos (20 pacientes en cada brazo) con Advagraf Medir la actividad de calcineurina en los dos grupos (en los pacientes seleccionados para el análisis farmacocinético) Evaluar la tolerancia, con especial atención a la función renal en 6 meses (tasa de filtración glomerular utilizando MDRD4) y ​​sobre eventos adversos.

Variable principal:

Porcentaje de pacientes con un primer episodio de rechazo agudo comprobado por biopsia.

Metodología :

Multicéntrico (13 centros franceses de trasplante hepático), aleatorizado (aleatorización central), estudio abierto, de no inferioridad, que compara la eficacia a los 6 meses de dos estrategias de conversión de Prograf a Advagraf (D7 +/- 3 versus D90 +/- 5 ), además de micofenolato mofetilo y esteroides, en receptores de trasplante hepático. Si se demuestra la no inferioridad, las dos estrategias se compararán en términos de superioridad. Inclusión de 250 pacientes (para analizar al menos 112 pacientes en cada brazo). El cálculo del tamaño de la muestra se basa en los siguientes datos: Incidencia de rechazo agudo a los 6 meses = 20 % en los 2 grupos, Margen de no inferioridad = 15 %, Riesgo alfa = 2,5 %, Potencia = 80 %.

Tratamientos :

• Prograf introducido a 0,1 - 0,2 mg/kg/día
• Micofenolato mofetilo: 1g TD
• Esteroides según el uso actual en cada centro La concentración mínima de tacrolimus en sangre será de 8 a 15 ng/mL durante los primeros 3 meses, luego de 5 a 12 ng/mL a partir de entonces.

Estudio PK: Para los 40 pacientes incluidos en el estudio PK (20 pacientes por brazo), el perfil PK (C0, Cmax y AUC) se establecerá en 9 puntos: 0 (antes de la administración de Advagraf), luego a los 20 min, 40 min, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 días después de la conversión en el primer grupo (conversión temprana)
• 14 + / - 5 días después de la conversión en el otro grupo (conversión en D90) La actividad de calcineurina se analizará en las muestras de sangre utilizadas para la determinación de la concentración mínima en D5, D7, M1, M3 y M6 y en una muestra de referencia.

Estudio médicoeconómico: Los costes inducidos por el trasplante hepático se calcularán en todos los pacientes incluidos y aleatorizados según las recomendaciones francesas.