Konverze Prograf® na Advagraf® v D7 versus D90 po transplantaci jater (Conversion)

zdůvodnění:

V současné době je navržena konverze z Prografu (takrolimus podávaný dvakrát denně) na Advagraf (takrolimus s prodlouženým uvolňováním jednou denně) u stabilních i de novo příjemců transplantátu jater. Časná konverze (kolem D7 po transplantaci) během hospitalizace však může být obtížná kvůli častější potřebě úpravy dávky u Advagrafu než u Prografu, takže neexistuje konsenzus o nejvhodnějším období pro konverzi. Cílem této prospektivní, randomizované, multicentrické studie je prokázat noninferioritu – pokud jde o účinnost – časné konverze (v D7) oproti konverzi v D90 po transplantaci jater.

Primární cíl:

Vyhodnotit výskyt biopsií prokázané akutní rejekce v prvních 6 měsících po transplantaci jater a prokázat noninferioritu konverze v D7 +/- 3 oproti konverzi v D90 +/- 5 (referenční skupina).

Sekundární cíle:

Porovnejte obě strategie z hlediska:

• Závažnost akutního odmítnutí (kritéria Banff 97)
• Akutní rejekce odolná vůči steroidům
• Počet úprav dávky pro získání cílové minimální úrovně po přepočtu
• Přežití pacienta a štěpu Analyzujte profil PK dvou podskupin (20 pacientů v každé větvi) v rámci Advagraf Změřte aktivitu kalcineurinu ve dvou skupinách (u pacientů vybraných pro analýzu PK) Vyhodnoťte toleranci, se zvláštním zaměřením na renální funkci při 6 měsíců (rychlost glomerulární filtrace pomocí MDRD4) a na nežádoucí účinky.

Primární koncový bod:

Procento pacientů s první epizodou akutní rejekce prokázané biopsií.

Metodika:

Multicentrická (13 francouzských center pro transplantaci jater), randomizovaná (centrální randomizace), otevřená studie, non-inferiorita, porovnávající účinnost dvou strategií převodu z Prografu na Advagraf po 6 měsících (D7 + / - 3 versus D90 + / - 5 ), kromě mykofenolát mofetilu a steroidů u příjemců transplantovaných jater. Pokud se prokáže non-inferiorita, budou obě strategie porovnány z hlediska nadřazenosti. Zařazení 250 pacientů (analyzovat alespoň 112 pacientů v každé větvi). Výpočet velikosti vzorku je založen na následujících datech: Incidence akutní rejekce po 6 měsících = 20 % ve 2 skupinách, rozpětí non-inferiority = 15 %, alfa riziko = 2,5 %, síla = 80 %).

Léčba:

• Prograf zaveden v dávce 0,1 - 0,2 mg/kg/den
• Mykofenolát mofetil: 1 g TD
• Steroidy podle současného použití v každém centru Minimální koncentrace takrolimu v krvi bude 8 - 15 ng/ml během prvních 3 měsíců, poté 5 až 12 ng/ml.

Farmakokinetická studie: Pro 40 pacientů zahrnutých do farmakokinetické studie (20 pacientů na rameno) bude farmakokinetický profil (C0, Cmax a AUC) stanoven na 9 bodech: 0 (před podáním Advagrafu), poté za 20 minut, 40 minut, 60 minut min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 dní po konverzi v první skupině (časná konverze)
• 14 + / - 5 dní po konverzi v druhé skupině (konverze v D90) bude testována aktivita kalcineurinu na krevních vzorcích použitých pro stanovení minimální koncentrace v D5, D7, M1, M3 a M6 a na základním vzorku.

Medikoekonomická studie: Náklady vyvolané transplantací jater budou vypočteny u všech zahrnutých pacientů a randomizovaných podle francouzských doporučení.