肝移植后 D7 与 D90 时将 Prograf® 转换为 Advagraf® (Conversion)

理由：

目前建议在稳定和新的肝移植受者中从 Prograf（他克莫司每天给药两次）转换为 Advagraf（每天一次缓释他克莫司）。 然而，由于 Advagraf 比 Prograf 更频繁地需要调整剂量，住院期间的早期转化（移植后 D7 左右）可能很困难，因此对于转化的最佳时期没有达成共识。 这项前瞻性、随机、多中心试验的目的是证明肝移植后早期转化（第 7 天）与第 90 天转化的疗效非劣效性。

主要目标：

评估肝移植后前 6 个月活检证实的急性排斥反应的发生率，并证明 D7 + / - 3 时的转换与 D90 + / - 5 时的转换（参考组）的非劣效性。

次要目标：

从以下方面比较这两种策略：

• 急性排斥的严重程度（Banff 97 标准）
• 类固醇耐药急性排斥反应
• 转换后获得目标谷水平的剂量调整次数
• 患者和移植物存活分析 Advagraf 下两个亚组（每组 20 名患者）的 PK 概况 测量两组（在选择用于 PK 分析的患者中）的神经钙蛋白活性6 个月（使用 MDRD4 的肾小球滤过率）和不良事件。

主要终点：

首次发生经活检证实的急性排斥反应的患者百分比。

方法 ：

多中心（13 个法国肝移植中心）、随机（中心随机化）、开放性研究、非劣效性，比较两种从 Prograf 转换为 Advagraf 的策略在 6 个月时的疗效（D7 + / - 3 对比 D90 + / - 5 )，除了吗替麦考酚酯和类固醇，在肝移植受者中。 如果证明了非劣效性，则将比较两种策略的优劣性。 纳入 250 名患者（每组至少分析 112 名患者）。 样本量的计算基于以下数据：6 个月时急性排斥反应的发生率 = 2 组中的 20%，非劣效性边界 = 15%，α 风险 = 2.5%，功效 = 80%）。

治疗：

• Prograf 以 0.1 - 0.2 mg/kg/天的剂量引入
• 霉酚酸酯：1g TD
• 根据每个中心目前使用的类固醇 他克莫司的谷血浓度在前 3 个月内为 8 - 15 ng/mL，此后为 5 à 12 ng/mL。

PK 研究：对于 PK 研究中包括的 40 名患者（每组 20 名患者），PK 曲线（C0、Cmax 和 AUC）将建立在 9 个点上：0（Advagraf 给药前）然后在 20 分钟、40 分钟、60 分钟分钟、2 小时、3 小时、4 小时、6 小时、8 小时。

• 第一组转化后 7 天（早期转化）
• 在另一组转化后 14 +/- 5 天（在 D90 转化），将在用于 D5、D7、M1、M3 和 M6 的谷浓度测定的血样和基线样品上测定钙调神经磷酸酶活性。

Medicoeconomic 研究：肝移植引起的费用将根据法国的建议在所有纳入和随机化的患者中计算。