Conversione da Prograf® ad Advagraf® a D7 vs D90 dopo trapianto di fegato (Conversion)

Fondamento logico :

La conversione da Prograf (tacrolimus somministrato due volte al giorno) ad Advagraf (tacrolimus a rilascio prolungato una volta al giorno) è attualmente proposta in pazienti sottoposti a trapianto di fegato stabile e de novo. Tuttavia, la conversione precoce (intorno a D7 dopo il trapianto), durante il ricovero, può essere difficile a causa della necessità più frequente di aggiustamenti della dose con Advagraf rispetto a Prograf, per cui non vi è consenso sul periodo migliore per la conversione. Lo scopo di questo studio prospettico, randomizzato, multicentrico è dimostrare la non inferiorità - in termini di efficacia - della conversione precoce (a D7) rispetto alla conversione a D90 dopo trapianto di fegato.

Obiettivo primario :

Valutare l'incidenza di rigetto acuto comprovato da biopsia nei primi 6 mesi dopo il trapianto di fegato e dimostrare la non inferiorità della conversione a D7 + / - 3 rispetto alla conversione a D90 + / - 5 (gruppo di riferimento).

Obiettivi secondari:

Confronta le due strategie in termini di:

• Gravità del rigetto acuto (criteri di Banff 97)
• Rigetto acuto resistente agli steroidi
• Numero di aggiustamenti della dose per ottenere il livello minimo target dopo la conversione
• Sopravvivenza del paziente e dell'innesto Analizzare il profilo PK di due sottogruppi (20 pazienti per braccio) sotto Advagraf Misurare l'attività della calcineurina nei due gruppi (nei pazienti selezionati per l'analisi PK) Valutare la tolleranza, con particolare attenzione alla funzione renale a 6 mesi (velocità di filtrazione glomerulare utilizzando MDRD4) e sugli eventi avversi.

Punto finale principale:

Percentuale di pazienti con un primo episodio di rigetto acuto comprovato da biopsia.

Metodologia :

Multicentrico (13 centri francesi di trapianto di fegato), randomizzato (randomizzazione centrale), studio aperto, di non inferiorità, che confronta l'efficacia a 6 mesi di due strategie di conversione da Prograf ad Advagraf (D7 + / - 3 vs D90 + / - 5 ), oltre al micofenolato mofetile e agli steroidi, nei riceventi di trapianto di fegato. Se viene dimostrata la non inferiorità, le due strategie saranno confrontate in termini di superiorità. Inclusione di 250 pazienti (per analizzare almeno 112 pazienti in ciascun braccio). Il calcolo della dimensione del campione si basa sui seguenti dati: Incidenza di rigetto acuto a 6 mesi = 20% nei 2 gruppi, Margine di non inferiorità = 15%, rischio alfa = 2,5%, potenza = 80%).

Trattamenti :

• Prograf introdotto a 0,1 - 0,2 mg/kg/die
• Micofenolato mofetile: 1g TD
• Steroidi in base all'uso corrente in ogni centro La concentrazione ematica minima di tacrolimus sarà di 8 - 15 ng/mL durante i primi 3 mesi, quindi da 5 a 12 ng/mL in seguito.

Studio farmacocinetico: per i 40 pazienti inclusi nello studio farmacocinetico (20 pazienti per braccio), il profilo farmacocinetico (C0, Cmax e AUC) sarà stabilito su 9 punti : 0 (prima della somministrazione di Advagraf) quindi a 20 min, 40 min, 60 min, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h.

• 7 giorni dopo la conversione nel primo gruppo (conversione anticipata)
• 14 + / - 5 giorni dopo la conversione nell'altro gruppo (conversione a D90) L'attività della calcineurina sarà analizzata sui campioni di sangue utilizzati per la determinazione della concentrazione minima a G5, D7, M1, M3 e M6 e su un campione di riferimento.

Studio medicoeconomico: i costi indotti dal trapianto di fegato saranno calcolati in tutti i pazienti inclusi e randomizzati secondo le raccomandazioni francesi.