Преобразование Prograf® в Advagraf® в день 7 по сравнению с днем ​​90 после трансплантации печени (Conversion)

Обоснование:

Переход с Prograf (такролимус, вводимый два раза в день) на Advagraf (один раз в день пролонгированного такролимуса) в настоящее время предлагается как для стабильных реципиентов, так и для реципиентов трансплантата печени de novo. Тем не менее, ранняя конверсия (около 7 дней после трансплантации) во время госпитализации может быть затруднена из-за более частой необходимости корректировки дозы при Адваграфе, чем при Прографе, поэтому нет единого мнения о наилучшем периоде для конверсии. Целью этого проспективного, рандомизированного, многоцентрового исследования является доказательство не меньшей эффективности с точки зрения эффективности ранней конверсии (на 7-й день) по сравнению с конверсией на 90-й день после трансплантации печени.

Основная цель :

Оценить частоту подтвержденного биопсией острого отторжения в первые 6 месяцев после трансплантации печени и доказать не меньшую эффективность конверсии на Д7 +/- 3 по сравнению с конверсией на Д90 +/- 5 (контрольная группа).

Второстепенные цели:

Сравните две стратегии с точки зрения:

• Тяжесть острого отторжения (критерии Банфа 97)
• Стероидрезистентное острое отторжение
• Количество корректировок дозы для достижения целевого минимального уровня после преобразования
• Выживаемость пациентов и трансплантатов. Проанализировать фармакокинетический профиль двух подгрупп (по 20 пациентов в каждой группе) при применении Адваграфа. Измерить активность кальциневрина в двух группах (у пациентов, отобранных для фармакокинетического анализа). 6 месяцев (скорость клубочковой фильтрации с использованием MDRD4) и при нежелательных явлениях.

Первичная конечная точка:

Процент пациентов с первым эпизодом острого отторжения, подтвержденным биопсией.

Методология:

Многоцентровое (13 французских центров трансплантации печени), рандомизированное (центральная рандомизация), открытое исследование, не меньшей эффективности, сравнение эффективности через 6 месяцев двух стратегий перехода с Prograf на Advagraf (D7 +/- 3 по сравнению с D90 +/- 5 ), в дополнение к микофенолата мофетилу и стероидам, у реципиентов трансплантата печени. Если доказана не меньшая эффективность, две стратегии будут сравниваться с точки зрения превосходства. Включение 250 пациентов (для анализа не менее 112 пациентов в каждой группе). Расчет размера выборки основан на следующих данных: частота острого отторжения через 6 месяцев = 20% в 2 группах, граница не меньшей эффективности = 15%, альфа-риск = 2,5%, мощность = 80%).

Лечение :

• Програф вводят по 0,1 - 0,2 мг/кг/сут.
• Микофенолата мофетил: 1 г TD
• Стероиды в соответствии с текущим использованием в каждом центре Минимальная концентрация такролимуса в крови будет составлять 8–15 нг/мл в течение первых 3 месяцев, затем 5–12 нг/мл.

ФК-исследование: для 40 пациентов, включенных в ФК-исследование (по 20 пациентов в группе), ФК-профиль (C0, Cmax и AUC) будет установлен по 9 баллам: 0 (до введения Адваграфа), затем через 20 мин, 40 мин, 60 мин. мин, 2ч, 3ч, 4ч, 6ч, 8ч.

• 7 дней после конверсии в первой группе (ранняя конверсия)
• Через 14 +/- 5 дней после конверсии в другой группе (конверсия на D90) активность кальциневрина будет анализироваться в образцах крови, использованных для определения минимальной концентрации на D5, D7, M1, M3 и M6, а также на исходном образце.

Медико-экономическое исследование: затраты, связанные с трансплантацией печени, будут рассчитаны для всех включенных пациентов и рандомизированы в соответствии с французскими рекомендациями.