軟部組織感染を壊死させるための免疫グロブリン：無作為対照試験 (INSTINCT)

壊死性軟部組織感染症 (NSTI) の患者は、Rigshospitalet での標準治療の一環として、静脈内多特異性免疫グロブリン G (IVIG) を受けます。 現在利用可能なエビデンスは、NSTI の補助療法としての IVIG の使用も省略も支持していません。 この試験により、治験責任医師は、NSTI 患者の患者報告アウトカムおよびその他の重要なアウトカムに対する IVIG の効果を推定します。

デザイン 無作為二重盲検臨床試験で、患者は IVIG または同量の 0.9% 生理食塩水を 1:1 で無作為に割り当てられます。

場所 Rigshospitalet のコペンハーゲン大学病院の集中治療室 4131 で実施された単一センター試験。

無作為化 連鎖球菌は主にこれらの解剖学的部位に影響を与えるため、無作為化は四肢/頭/首 (はい/いいえ) での NSTI の一次症状に従って層別化されます。 ブロック サイズが異なる 2 つのランダム化リストが生成されます。 2 つの別々の箱には、連続番号が付けられた不透明な封印された封筒 (SNOSE) が入っています。 試験から独立した 2 人がランダム化リストに従ってエンベロープを作成し、エンベロープがランダム化リストと一致していることを文書化します。 治験施設のスタッフは 24 時間体制でボックスにアクセスでき、2 つのボックスのいずれかから、患者の無作為化と「Privigen」または「Saline」のいずれかが割り当てられた薬の記録文書が入った封筒を取り出します。

介入試験薬は、患者が ICU に到着したときと、その後 2 日間連続して投与されます。 あるいは、治験薬の初回投与は手術室で行われます。治験薬は、IVIG 25 g/日 (250 ml) (Privigen、CSL Behring) または等量の 0.9% 生理食塩水で構成されます。 IVIG の投与量は、Rigshospitalet の臨床プロトコルに従って、すべての患者に対して 3 日間連続して 25g/日です。 治療は、Rigshospitalet の Privigen の臨床プロトコルに従って行われます。 治療する臨床医は、他のすべての介入を決定します。

盲検 治験薬は、患者の到着時とその後の連続する 2 日間、治験患者のケアに関与していない ICU 看護師によって ICU で準備されます。患者のケアに携わる。 Privigen はわずかに黄色がかった外観ですが、生理食塩水は透明です。 さらに、Privigen はそれぞれ 50 ml と 100 ml のボトルで製造されています。 Privigen のボトルには、対応するミリリットル数の生理食塩水が入ったバッグが黒いビニール袋に入れられ、プラスチック ストリップで密封されます。 オレンジ色の透明な注入セット (B. Braun、ref. 8700127SP) は、患者が積極的な治療またはプラセボに割り当てられているかどうかに応じて、Privigen ボトルまたは生理食塩水を含むバッグのいずれかに挿入されます。 オレンジ色は液体の色を隠し、気泡が見えるようにします。 不透明なテープで点滴チャンバーを覆い、Privigen の泡立ちが見えないようにします。 治験薬の 3 つの投与量のそれぞれについて、それぞれ 100 ml、100 ml、および 50 ml を含む 3 つのバッグが用意されています。 バッグには、患者番号を含むエチケットが付けられます。 盲検を解除する必要がある場合は、同じ患者番号が記載された封筒を調べることで簡単に行うことができます。

薬のスコア 治験薬のバッチ番号は、治験薬を準備する ICU 看護師によって、患者の無作為化および薬の記録文書に記録されます。 主治医は、電子投薬ファイル（CIS 3.9.1、 ディンテル）。

サブグループ分析 レンサ球菌感染と推定される サブグループ分析は、IVIG の影響が異なる可能性があるレンサ球菌感染である可能性が高いため、四肢、首、または頭に NSTI の初期症状がある患者に対して実行されます。

データ登録 データは、治験担当者が患者メモから電子的にウェブベースの症例報告フォーム (eCRF) に入力します。 eCRF は、この目的のために特別に設計されています。

安全性

以下の場合、患者は治験プロトコルから除外されます。

• SARまたはSUSAR 上記の理由で試験から取り下げられた患者は、IVIGを除いてNSTIの標準プロトコル治療を受けます。

試験期間中、スポンサーはSARの発生に関する年次報告書をデンマーク保健医療局および地域倫理委員会に送付します。

想定外の重篤な副作用の疑い 想定外の重篤な副作用の疑い (SUSAR) は、Privigen の製品特性の要約 (SPC) に記載されていない重篤な副作用として定義されます (0.9% 生理食塩水では重篤な副作用は記載されていません)。 スポンサーは、すべての SUSAR を 7 日以内に Eudravigilance 臨床試験モジュールを介してデンマーク保健医療局、地域倫理委員会、および CSL Behring に報告します。 治験中、治験責任医師は SUSAR の発生に関する年次報告書をデンマーク保健医療局および地域倫理委員会に送付します。

有害事象と重篤な有害事象 有害事象 (AE) と重篤な有害事象 (SAE) は、大部分の ICU 患者が重篤な病気の間に複数の SAE を経験するため、エンティティとして記録されません。 さらに、ほとんどの SAE は、二次結果の測定値 (SOFA スコアと出血) で捕捉されます。

試験の終了 NSTI 患者における IVIG の使用に関する新たな明確な情報が得られた場合、試験は時期尚早に終了します。

サンプルサイズの推定 コントロールグループの予想スコア 42 (SD 11) に基づいて SF-36 の PCS で 7 ポイントの差を検出するには、各グループに 50 人の被験者が必要です (私たち自身のフォローアップ研究からのデータ)。 80% の検出力と 0.05 の両側有意水準、および 20% の予想 1 年死亡率。

統計的方法分析は、カイ二乗検定および未調整分析を使用した多重ロジスティック回帰分析および患者変数（SAPS IIおよびSOFAスコア無作為化の24時間前）。

最終統計分析に含まれる患者 治験プロトコールから除外された患者は、残りの患者としてフォローアップされ、分析されます。 別の ICU に移された患者は、一次評価項目についてフォローアップされます。 退会された患者は、患者がすべての登録データの削除を要求する特定のケースを除いて、新しい患者に取って代わられることはありません。

欠落率が 5% を超える場合は、欠落データ補完の説明責任手順が使用されます。

中間解析 中間解析は、計画された 100 人の患者を下回るサンプル サイズの解析は、関連性のあるアウトカム (死亡率および SAR) にとってあまり意味がないため、実行されません。

モニタリング

以下の問題を含む事前定義されたモニタリング計画に従って、Good Clinical Practice (GCP) モニタリングを実施します。

• イニシエーション訪問
• すべての患者: 文書化されたインフォームド コンセント
• 包含および除外基準
• 患者の病院記録であるソースデータと比較して、プロトコルに従って介入のeCRFで文書化された配信または非配信
• 終了訪問: 主要な結果

データの取り扱いと記録管理 データは、国家データ保護庁に従って取り扱われ、国内法「Loven om behandling af personoplysninger」および「Sundhedsloven」によって保護されます。 すべてのオリジナルレコード (含む. 同意書、eCRF、および関連する通信）は、治験実施施設で 15 年間アーカイブされます。 クリーンな電子試験データベース ファイルは、デンマーク データ アーカイブに配信され、15 年間維持され、当局から要求された場合は匿名化されます。

品質管理および品質保証 治験分担医師は、治験開始前に、研究看護師および治験実施施設のその他の人員を準備する責任があります。 この教育は継続的に文書化されます。

介入グループの監視 eCRF の日常的な監視は、この特定のタスクに委任された担当者によって行われます。

倫理 裁判は、ヘルシンキ宣言とデンマークの法律に準拠します。 組み入れは、地域倫理委員会、デンマーク保健医療局、および国家データ保護庁による承認 (デンマーク首都圏の共同通知システム - ホーヴェドシュタデン地域経由) および www.clinicaltrials.gov での試験登録後に開始されます。