Immunglobulin nekrotizáló lágyszöveti fertőzésekhez: véletlenszerű, kontrollált vizsgálat (INSTINCT)

A nekrotizáló lágyszöveti fertőzésben (NSTI) szenvedő betegek intravénás polispecifikus immunglobulin G-t (IVIG) kapnak a Rigshospitalet szokásos kezelésének részeként. A jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok nem támasztják alá sem az IVIG alkalmazását, sem annak elhagyását az NSTI adjuváns kezeléseként. Ezzel a kísérlettel a vizsgálók megbecsülik az IVIG hatását a betegek által bejelentett kimenetelre és más fontos kimenetelekre NSTI-ben szenvedő betegeknél.

Tervezés Véletlenszerű, kettős vak klinikai vizsgálat, amelyben a betegeket véletlenszerűen osztják be 1:1 arányban, hogy IVIG-t vagy azonos térfogatú 0,9%-os sóoldatot kapjanak.

Helyszín Egy központos vizsgálatot végeztek a Koppenhágai Egyetemi Kórház, Rigshospitalet, 4131. számú intenzív osztályon.

Randomizálás A véletlenszerű besorolást az NSTI elsődleges megjelenése alapján a végtagokon/fejen/nyakon (igen/nem) rétegzik, mivel a streptococcusok főként ezeket az anatómiai helyeket érintik. Két véletlenszerűsítési lista jön létre, változó blokkmérettel. Két különálló doboz sorszámozott, átlátszatlan, lezárt borítékokat (SNOSE) tartalmaz. Két, a vizsgálattól független személy hozza létre a borítékokat a véletlenszerűsítési listák alapján, és dokumentálja, hogy a borítékok megegyeznek a randomizációs listákkal. A vizsgálat helyszínén dolgozó személyzet éjjel-nappal hozzáférhet a dobozokhoz, és a két doboz egyikéből kihúznak egy borítékot, amely a betegek véletlen besorolásának és gyógyszernaplójának dokumentumát tartalmazza.

Beavatkozás A próbagyógyszert akkor adják, amikor a beteg megérkezik az intenzív osztályra, és az azt követő két egymást követő napon. Alternatív megoldásként a próbagyógyszer első adagját a műtőben adják be. A próbagyógyszer vagy 25 g/nap (250 ml) IVIG-ből (Privigen, CSL Behring) vagy azonos térfogatú 0,9%-os sóoldatból áll. Az IVIG adagja 25 g/nap három egymást követő napon minden betegnél, ami a Rigshospitalet klinikai protokollja szerint történik. A kezelést a Privigen klinikai protokollja szerint adják a Rigshospitaletben. Minden egyéb beavatkozásról a kezelő klinikus dönt.

Vakítás A vizsgálati gyógyszert az intenzív osztályon a beteg megérkezésekor és az azt követő két egymást követő napon egy olyan intenzív osztályos nővér készíti el, aki egyébként nem vesz részt a vizsgálati beteg ellátásában, és egy másik munkatárs felügyeli, aki szintén nem. részt vesz a beteg ellátásában. A Privigen enyhén sárgás megjelenésű, míg a sóoldat átlátszó. Ezenkívül a Privigen 50, illetve 100 ml-es palackokban készül. Egy palack Privigen egy megfelelő számú milliliternyi sóoldatot tartalmazó zacskóba van csomagolva egy fekete műanyag zacskóba, és műanyag csíkkal le kell zárni. Egy narancssárga, átlátszó infúziós szereléket (B. Braun, hivatkozási szám: 8700127SP) helyeznek be a Privigen palackba vagy a sóoldatot tartalmazó tasakba, attól függően, hogy a beteget aktív kezelésre vagy placebóra osztották-e ki. A narancssárga szín elfedi a folyadék színét, miközben lehetővé teszi a légbuborékok láthatóságát. Egy nem átlátszó szalag eltakarja a cseppkamrát, így nem látszik a Privigen habzása. A próbagyógyszer három adagjának mindegyikéhez három tasak készül, amelyek 100 ml-es, 100 ml-es és 50 ml-esek. A táskát a betegszámot tartalmazó etikett címkével látják el. Ha a vakság feloldására van szükség, ezt egyszerűen megteheti, ha belenéz az azonos betegszámú borítékba.

Gyógyszerpontszám A vizsgálati gyógyszer gyártási számát a vizsgálati gyógyszert előkészítő intenzív osztályos nővér feljegyzi a beteg randomizációs és gyógyszernapló dokumentumára. A kezelőorvos az elektronikus gyógyszerállományban (CIS 3.9.1, Daintel).

Alcsoport-elemzés Feltételezett streptococcus-fertőzés Alcsoport-elemzést végeznek azon betegeken, akiknél az NSTI elsődlegesen a végtagokon, a nyakon vagy a fejen jelenik meg, mivel ezek nagyobb valószínűséggel streptococcus fertőzések, amelyekben az IVIG hatása eltérő lehet.

Adatregisztráció Az adatokat az elektronikus, web alapú esetbejelentő űrlapra (eCRF) a vizsgálati személyzet a páciensek feljegyzéseiből viszi be. Az eCRF kifejezetten erre a célra készült.

Biztonság

A betegeket kivonják a vizsgálati protokollból, ha a következők fordulnak elő:

• SAR-k vagy SUSAR-ok A fent említett okok miatt a vizsgálatból kivont betegek az NSTI-re vonatkozó standard protokoll szerinti kezelést kapják, az IVIG kivételével.

A próba során a szponzor éves jelentéseket küld a SAR-k előfordulásáról a Dán Egészségügyi és Gyógyszerügyi Hatóságnak és a Regionális Etikai Bizottságnak.

Feltehetően váratlan súlyos mellékhatások A feltételezett váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) olyan súlyos mellékhatásokként kerülnek meghatározásra, amelyek nincsenek leírva a Privigen termékjellemzői összefoglalójában (SPC) (0,9%-os sóoldat esetében nem írnak le súlyos mellékhatásokat). A szponzor 7 napon belül jelenteni fog minden feltételezett, súlyos mellékhatást a Dán Egészségügyi és Gyógyszerészeti Hatóságnak az Eudravigilance Clinical Trials Module-n keresztül, a Regionális Etikai Bizottságnak és a CSL Behringnek. A vizsgálat során a vizsgáló évente jelentést küld a feltételezett, súlyos mellékhatások előfordulásáról a Dán Egészségügyi és Gyógyszerészeti Hatóságnak és a regionális etikai bizottságoknak.

Nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események A nemkívánatos események (AE) és súlyos nemkívánatos események (SAE) nem kerülnek rögzítésre entitásként, mivel az intenzív osztályos betegek többsége több súlyos nemkívánatos eseményt tapasztal kritikus betegsége során. Ezenkívül a legtöbb SAE-t rögzítik a másodlagos eredménymérőkben (SOFA-pontszámok és vérzés).

A vizsgálat befejezése A vizsgálatot idő előtt leállítják abban az esetben, ha új, határozott információk merülnek fel az IVIG NSTI-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.

A mintaméret becslése Minden csoportban 50 alanyra van szükség ahhoz, hogy 7 pontos különbséget észleljünk az SF-36 PCS-ében a kontrollcsoportban várható 42-es (SD 11) pontszám alapján (saját nyomon követési vizsgálataink adatai). 80%-os hatvány és 0,05 kétirányú szignifikancia szint, valamint 20%-os várható 1 éves halálozási arány.

A statisztikai módszerek elemzése az SF-36 PCS-ének kezelési szándékával történik a két csoportban hat hónap elteltével chi-négyzet teszttel és többszörös logisztikus regressziós analízissel, korrigálatlan elemzések és a betegek változóihoz igazított elemzések segítségével (SAPS II és SOFA pontszám a véletlenszerű besorolást megelőző 24 órában).

A végső statisztikai elemzésbe bevont betegek A vizsgálati protokollból kivont betegeket a többi betegként követik nyomon és elemzik. A másik intenzív osztályra áthelyezett betegeket nyomon követik az elsődleges eredményméréshez. A kivont betegek helyére új beteg nem kerül, kivéve azt a konkrét esetet, amikor a beteg az összes regisztrált adat törlését kéri.

A hiányzó adatimputáció elszámoltatási eljárását alkalmazzuk, ha a hiány > 5%.

Időközi elemzés Közbenső elemzést nem végeznek, mivel a tervezett 100 betegnél kisebb mintaszám elemzése kevésbé jelentős a releváns eredmények (halálozás és SAR) szempontjából.

Monitoring

A helyes klinikai gyakorlat (GCP) monitorozását egy előre meghatározott monitorozási terv szerint végezzük, amely a következő kérdéseket tartalmazza:

• Beavató látogatás
• Minden beteg esetében: Dokumentált, tájékozott beleegyezés
• Bevételi és kizárási kritériumok
• A beavatkozás dokumentált átadása vagy meg nem adása az eCRF-ben a protokoll szerint, összehasonlítva a betegek kórházi nyilvántartásaiból származó forrásadatokkal
• Felmondási látogatás: Elsődleges eredmény

Adatkezelés és nyilvántartás Az adatok kezelése a Nemzeti Adatvédelmi Ügynökségnek megfelelően történik, és azokat a „Loven om behandling af personoplysninger” és a „Sundhedsloven” nemzeti törvény védi. Minden eredeti rekord (beleértve beleegyezési űrlapok, eCRF-ek és megfelelő levelezések) 15 évig archiválásra kerülnek a próba helyszínén. A tiszta elektronikus próbaadatbázis-fájlt eljuttatják a dán adatarchívumhoz, és 15 évig megőrzik, és a hatóságok kérésére anonimizálják.

Minőség-ellenőrzés és minőségbiztosítás Az alvizsgáló felelős a kutatónővérek és a vizsgálati helyszín egyéb személyzetének felkészítéséért a vizsgálat megkezdése előtt. Ezt az oktatást folyamatosan dokumentáljuk.

Az intervenciós csoportok monitorozása Az eCRF napi felügyeletét az erre a feladatra delegált személyek végzik.

Etika A tárgyalás a Helsinki Nyilatkozat és a dán törvények szerint zajlik majd. A felvétel a Regionális Etikai Bizottság, a Dán Egészségügyi és Gyógyszerészeti Hatóság és a Nemzeti Adatvédelmi Ügynökség jóváhagyását követően indul (a dán fővárosi régió – Hovedstaden régió közös értesítési rendszerén keresztül) és a vizsgálati regisztrációt követően a www.clinicaltrials.gov oldalon.