Immunoglobulin for nekrotiserende bløtvevsinfeksjoner: en randomisert kontrollert prøvelse (INSTINCT)

Pasienter med nekrotiserende bløtvevsinfeksjoner (NSTI) får intravenøst ​​polyspesifikt immunoglobulin G (IVIG) som en del av standardbehandlingen ved Rigshospitalet. Den nåværende tilgjengelige bevis støtter verken bruken av IVIG, eller utelatelse av det, som adjuvant behandling av NSTI. Med denne studien vil etterforskerne estimere effekten av IVIG på et pasientrapportert utfall og andre viktige utfall hos pasienter med NSTI

Design En randomisert, dobbeltblindet, klinisk studie der pasienter blir tilfeldig tildelt 1:1 for å motta enten IVIG eller et likt volum på 0,9 % saltvann.

Sted En enkelt senterforsøk utført ved Intensivavdeling 4131, Københavns Universitetssykehus, Rigshospitalet.

Randomisering Randomisering vil bli stratifisert i henhold til primær presentasjon av NSTI på ekstremiteter/hode/nakke (ja/nei) da streptokokker hovedsakelig påvirker disse anatomiske stedene. To randomiseringslister, med varierende blokkstørrelse, genereres. To separate bokser inneholder sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige, forseglede konvolutter (SNOSE). To personer uavhengig av forsøket vil generere konvoluttene etter randomiseringslistene og vil dokumentere at konvoluttene stemmer overens med randomiseringslistene. Personalet på prøvestedet vil ha tilgang til boksene døgnet rundt, og vil trekke en konvolutt som inneholder et randomiserings- og medisinloggdokument tildelt enten "Privigen" eller "Saline" fra en av de to boksene.

Intervensjon Prøvemedisin gis når pasienten ankommer intensivavdelingen og de påfølgende to påfølgende dagene. Alternativt vil den første dosen med prøvemedisin gis på operasjonssalen. Prøvemedisinen vil bestå av enten IVIG 25 g/dag (250 ml) (Privigen, CSL Behring) eller et likt volum av 0,9 % saltvann. Doseringen av IVIG er 25g/dag i tre påfølgende dager for alle pasienter, som er i henhold til klinisk protokoll ved Rigshospitalet. Behandlingen vil bli gitt etter klinisk protokoll for Privigen ved Rigshospitalet. Behandlende klinikere vil bestemme alle andre intervensjoner.

Blinding Prøvemedisinen vil bli tilberedt på intensivavdelingen ved tidspunktet for pasientens ankomst og de påfølgende to påfølgende dagene av en intensivsykepleier som ikke på annen måte er involvert i omsorgen for forsøkspasienten og er under oppsyn av en annen medarbeider som også ikke er involvert i omsorgen for pasienten. Privigen har et svakt gulaktig utseende, mens saltvann er klart. Videre produseres Privigen i flasker på henholdsvis 50 og 100 ml. En flaske Privigen pakkes med en pose saltvann, inneholdende et tilsvarende antall milliliter, i en svart plastpose og forsegles med en plastremse. Et oransje, gjennomsiktig infusjonssett (B. Braun, ref. 8700127SP) settes inn i enten Privigen-flasken eller posen som inneholder saltvann, avhengig av om pasienten har blitt tildelt aktiv behandling eller placebo. Den oransje fargen maskerer den flytende fargen samtidig som luftbobler kan sees. Et stykke ugjennomsiktig tape vil maskere dryppkammeret som gjør det umulig å se skummet til Privigen. For hver av de tre doseringene med utprøvingsmedisin tilberedes tre poser som inneholder henholdsvis 100 ml, 100 ml og 50 ml. Posen vil være merket med en etikette som inneholder pasientnummer. Dersom det er nødvendig med avblinding, gjøres dette enkelt ved å se i konvolutten med samme pasientnummer.

Medisinpoengsum Utprøvingsmedisinens batchnummer vil bli notert på pasientens randomiserings- og medisinloggdokument av ICU-sykepleieren som utarbeider prøvemedisinen. Den behandlende legen vil foreskrive "prøvemedisin" i den elektroniske medisinfilen (CIS 3.9.1, Daintel).

Subgruppeanalyse Antatt streptokokkinfeksjon En subgruppeanalyse vil bli utført på pasienter med primær presentasjon av NSTI på ekstremiteter, nakke eller hode, da disse er mer sannsynlig å være streptokokkinfeksjoner, hvor effekten av IVIG kan være forskjellig.

Dataregistrering Data vil bli lagt inn i det elektroniske, nettbaserte saksrapportskjemaet (eCRF) fra pasientnotater av forsøkspersonell. eCRF er spesielt utviklet for dette formålet.

Sikkerhet

Pasienter vil bli trukket fra prøveprotokollen hvis følgende skjer:

• SAR-er eller SUSAR-er Pasienter som trekkes fra studien av de ovennevnte årsakene vil motta standard protokollbehandling for NSTI med unntak av IVIG.

Under forsøket vil sponsor sende årlige rapporter om forekomsten av SARs til den danske helse- og legemiddelmyndigheten og den regionale etiske komité.

Mistenkte uventede alvorlige bivirkninger Mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) vil bli definert som alvorlige bivirkninger som ikke er beskrevet i preparatomtalen (SPC) for Privigen (ingen alvorlige bivirkninger er beskrevet for 0,9 % saltvann). Sponsor vil rapportere eventuelle SUSARer innen 7 dager til det danske helse- og legemiddeltilsynet via Eudravigilance Clinical Trials Module, til den regionale etiske komité og til CSL Behring. Under utprøvingen vil etterforskeren sende årlige rapporter om forekomsten av SUSAR til det danske helse- og legemiddeltilsynet og de regionale etiske komiteene.

Bivirkninger og alvorlige bivirkninger Bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil ikke bli registrert som en enhet fordi flertallet av ICU-pasienter vil oppleve flere SAE i løpet av sin kritiske sykdom. I tillegg vil de fleste SAE-er fanges opp i de sekundære utfallsmålene (SOFA-score og blødning).

Avslutning av utprøving Utprøvingen vil bli avsluttet for tidlig i tilfelle det oppstår ny, sikker informasjon om bruk av IVIG hos pasienter med NSTI.

Beregning av prøvestørrelse 50 forsøkspersoner i hver gruppe er nødvendig for å oppdage en forskjell på 7 poeng i PCS av SF-36 basert på en forventet score på 42 (SD 11) i kontrollgruppen (data fra våre egne oppfølgingsstudier), for en potens på 80 % og et tosidet signifikansnivå på 0,05, og en forventet 1-års dødelighet på 20 %.

Statistiske metoder Analyse vil være ved intensjon-å-behandling sammenligne PCS av SF-36 i de to gruppene etter seks måneder ved kjikvadrattest og multippel logistisk regresjonsanalyse ved bruk av ujusterte analyser og analyser justert for pasientvariabler (SAPS II og SOFA score i 24 timer før randomisering).

Pasienter inkludert i endelig statistisk analyse Pasienter som trekkes fra prøveprotokollen vil bli fulgt opp og analysert som de gjenværende pasientene. Pasienter som overføres til annen intensivavdeling vil bli fulgt opp for det primære utfallsmålet. Pasienter som trekkes ut vil ikke bli erstattet av nye pasienter, med unntak av det konkrete tilfellet hvor pasienten krever sletting av alle registrerte data.

Ansvarsprosedyre for imputering av manglende data vil bli brukt hvis mangler >5 %.

Interimanalyse En interimanalyse vil ikke bli utført da analyser av en prøvestørrelse under de planlagte 100 pasientene er mindre meningsfulle for de utfallene som er relevante (dødelighet og SAR).

Overvåkning

Vi vil utføre Good Clinical Practice (GCP)-overvåking i henhold til en forhåndsdefinert overvåkingsplan som inkluderer følgende problemstillinger:

• Oppstartsbesøk
• For alle pasienter: Dokumentert informert samtykke
• Inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Dokumentert levering eller ikke-levering i eCRF av intervensjonen i henhold til protokollen sammenlignet med kildedata som er pasientenes sykehusjournal
• Avslutningsbesøk: Primært utfall

Datahåndtering og journalføring Data vil bli behandlet i henhold til Datatilsynet, og er beskyttet av den nasjonale loven "Loven om behandling af personoplysninger" og "Sundhedsloven". Alle originale poster (inkl. samtykkeskjemaer, eCRF-er og relevante korrespondanser) vil bli arkivert på prøvestedet i 15 år. Den rene elektroniske prøvedatabasefilen vil bli levert til Dansk Dataarkiv og vedlikeholdt i 15 år og anonymisert dersom myndighetene ber om det.

Kvalitetskontroll og kvalitetssikring Underforskeren vil være ansvarlig for å forberede forskningssykepleierne og annet personell på prøvestedet før igangsetting av forsøket. Denne utdanningen vil fortløpende dokumenteres.

Overvåking av intervensjonsgruppene Dag-til-dag overvåking av eCRF vil bli utført av personer som er delegert til denne spesifikke oppgaven.

Etikk Rettssaken vil følge Helsingfors-erklæringen og dansk lov. Inkludering vil starte etter godkjenning av den regionale etiske komité, det danske helse- og legemiddeltilsynet og det nasjonale datatilsynet (via Joint Notification System for Hovedstadsregionen - Region Hovedstaden) og prøveregistrering på www.clinicaltrials.gov.