用于坏死性软组织感染的免疫球蛋白：一项随机对照试验 (INSTINCT)

坏死性软组织感染 (NSTI) 患者接受静脉内多特异性免疫球蛋白 G (IVIG) 作为 Rigshospitalet 标准治疗的一部分。 目前可用的证据既不支持也不支持使用 IVIG 作为 NSTI 的辅助治疗。 通过这项试验，研究人员将评估 IVIG 对 NSTI 患者报告结果和其他重要结果的影响

设计一项随机、双盲、临床试验，其中患者按 1:1 随机分配接受 IVIG 或等体积的 0.9% 生理盐水。

地点 在重症监护室 4131，哥本哈根大学医院，Rigshospitalet 进行的单中心试验。

随机化 随机化将根据 NSTI 在四肢/头部/颈部的主要表现（是/否）进行分层，因为链球菌主要影响这些解剖部位。 生成两个具有不同块大小的随机化列表。 两个单独的盒子包含按顺序编号、不透明、密封的信封 (SNOSE)。 独立于试验的两个人将根据随机列表生成信封，并将记录信封与随机列表一致。 试验现场的工作人员可以全天候接触这些盒子，并会从两个盒子中的一个抽取一个包含患者随机化和药物日志文件的信封，这些文件被指定为“Privigen”或“Saline”。

干预试验药物在患者到达 ICU 时和随后的连续两天给予。 或者，将在手术室给予第一剂试验药物。试验药物将包括 IVIG 25 克/天（250 毫升）（Privigen，CSL Behring）或等体积的 0.9% 生理盐水。 根据 Rigshospitalet 的临床方案，所有患者的 IVIG 剂量为连续三天每天 25 克。 治疗将根据 Rigshospitalet 的 Privigen 临床方案进行。 治疗临床医生将决定所有其他干预措施。

盲法 试验药物将在患者到达时和随后连续两天由不参与试验患者护理的 ICU 护士在 ICU 准备，并由另一名同样不参与试验的工作人员监督参与病人的护理。 Privigen 的外观略带黄色，而生理盐水是透明的。 此外，Privigen 的瓶装分别为 50 毫升和 100 毫升。 一瓶 Privigen 将与一袋装有相应毫升数的生理盐水一起包装在一个黑色塑料袋中，并用塑料条密封。 将橙色透明输液器（B. Braun，参考号 8700127SP）插入 Privigen 瓶或装有盐水的袋子中，具体取决于患者是接受积极治疗还是接受安慰剂。 橙色掩盖了液体颜色，同时允许看到气泡。 一块不透明的胶带会遮住滴注室，让人看不到 Privigen 的泡沫。 三种剂量的试药各准备三个袋子，分别装100毫升、100毫升和50毫升。 袋子上会标有包含患者编号的礼仪。 如果需要揭盲，只需查看具有相同患者编号的信封即可轻松完成。

药物评分 准备试验药物的 ICU 护士将在患者随机化和药物日志文件中注明试验药物批号。 主治医师会在电子用药档案（CIS 3.9.1, 丹特尔）。

假定链球菌感染的亚组分析 将对主要表现为四肢、颈部或头部 NSTI 的患者进行亚组分析，因为这些患者更可能是链球菌感染，其中 IVIG 的作用可能不同。

数据注册数据将由试验人员从患者记录中输入基于网络的电子病例报告表 (eCRF)。 eCRF 是专门为此目的而设计的。

安全

如果发生以下情况，患者将退出试验方案：

• SARs 或 SUSARs 因上述原因退出试验的患者将接受 NSTI 的标准方案治疗，IVIG 除外。

在试验期间，申办者将每年向丹麦卫生和药品管理局和区域伦理委员会发送关于 SAR 发生情况的报告。

疑似意外严重不良反应 疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 将定义为 Privigen 产品特性摘要 (SPC) 中未描述的严重不良反应（0.9% 生理盐水未描述严重不良反应）。 申办者将在 7 天内通过 Eudravigilance 临床试验模块向丹麦健康和药物管理局、区域伦理委员会和 CSL Behring 报告任何 SUSAR。 在试验期间，研究者将每年向丹麦卫生和药品管理局和地区伦理委员会发送有关 SUSAR 发生情况的报告。

不良事件和严重不良事件 不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 不会作为一个实体记录，因为大多数 ICU 患者在其危重疾病期间会经历多次 SAE。 此外，大多数 SAE 将在次要结果测量（SOFA 评分和出血）中捕获。

试验终止 如果出现关于在 NSTI 患者中使用 IVIG 的新的、明确的信息，试验将提前终止。

样本量估计 每组需要 50 名受试者，根据对照组的预期得分 42 (SD 11)（来自我们自己的后续研究的数据），检测 SF-36 PCS 中 7 分的差异，对于80% 的功效和 0.05 的双尾显着性水平，以及 20% 的预期 1 年死亡率。

统计方法分析将通过意向治疗比较两组 SF-36 的 PCS 六个月后通过卡方检验和多元逻辑回归分析使用未调整的分析和针对患者变量调整的分析（SAPS II 和 SOFA 评分随机化前 24 小时）。

纳入最终统计分析的患者 从试验方案中退出的患者将作为剩余患者进行随访和分析。 转移到另一个 ICU 的患者将接受主要结果测量的随访。 退出的患者将不会被新患者替代，除非特定情况下患者要求删除所有注册数据。

如果缺失率 >5%，将使用缺失数据归责问责程序。

中期分析 将不会进行中期分析，因为样本量低于计划的 100 名患者的分析对于那些相关结果（死亡率和 SAR）意义不大。

监控

我们将根据预先定义的监测计划执行良好临床规范 (GCP) 监测，包括以下问题：

• 启动访问
• 对于所有患者：书面知情同意书
• 纳入和排除标准
• 与作为患者医院记录的源数据相比，根据方案在 eCRF 中记录干预的交付或未交付
• 终止访问：主要结果

数据处理和记录保存数据将根据国家数据保护局进行处理，并受国家法律“Loven om behandling af personoplysninger”和“Sundhedsloven”的保护。 所有原始记录（包括 同意书、eCRF 和相关信件）将在试验现场存档 15 年。 干净的电子试验数据库文件将交付给丹麦数据档案馆并保存 15 年，并在当局要求时匿名。

质量控制和质量保证 副研究者将负责在试验开始前让研究护士和其他试验现场人员做好准备。 这种教育将被不断记录。

干预小组的监控 eCRF 的日常监控将由被委派到该特定任务的人员完成。

伦理 试验将遵守赫尔辛基宣言和丹麦法律。 纳入将在区域伦理委员会、丹麦卫生和药物管理局和国家数据保护局（通过丹麦首都地区 - Hovedstaden 地区的联合通知系统）批准并在 www.clinicaltrials.gov 上进行试验注册后开始。