Imunoglobulin pro nekrotizující infekce měkkých tkání: Randomizovaná kontrolovaná studie (INSTINCT)

Pacienti s nekrotizujícími infekcemi měkkých tkání (NSTI) dostávají intravenózně polyspecifický imunoglobulin G (IVIG) jako součást standardní léčby v Rigshospitalet. Současné dostupné důkazy nepodporují ani použití IVIG, ani jeho vynechání jako adjuvantní léčbu NSTI. Pomocí této studie vyšetřovatelé odhadnou účinky IVIG na pacientem hlášený výsledek a další důležité výsledky u pacientů s NSTI

Design Randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie, kde jsou pacienti náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dostali buď IVIG nebo stejný objem 0,9% fyziologického roztoku.

Umístění Studie v jediném centru provedená na oddělení intenzivní péče 4131, Kodaňská univerzitní nemocnice, Rigshospitalet.

Randomizace Randomizace bude stratifikována podle primární prezentace NSTI na končetinách/hlavě/krku (ano/ne), protože streptokoky postihují především tato anatomická místa. Jsou vygenerovány dva randomizační seznamy s různou velikostí bloku. Dvě samostatné krabice obsahují postupně očíslované, neprůhledné, zalepené obálky (SNOSE). Dva lidé nezávislí na studii vygenerují obálky podle randomizačních seznamů a zdokumentují, že obálky jsou v souladu s randomizačními seznamy. Zaměstnanci na zkušebním místě budou mít přístup k boxům 24 hodin denně a z jednoho ze dvou boxů vytáhnou obálku obsahující dokument o randomizaci pacienta a lékovém deníku přiřazený buď „Privigen“ nebo „Saline“.

Intervence Zkušební lék se podává, když pacient dorazí na JIP a následující dva po sobě jdoucí dny. Alternativně bude první dávka zkušebního léku podána na operačním sále. Zkušební lék se bude skládat buď z IVIG 25 g/den (250 ml) (Privigen, CSL Behring) nebo ze stejného objemu 0,9% fyziologického roztoku. Dávkování IVIG je 25 g/den po tři po sobě jdoucí dny pro všechny pacienty, což je podle klinického protokolu v Rigshospitalet. Léčba bude podávána podle klinického protokolu pro Privigen v Rigshospitalet. O všech dalších intervencích rozhodnou ošetřující lékaři.

Zaslepení Zkušební lék bude připravován na JIP v době příjezdu pacienta a následující dva po sobě jdoucí dny sestrou JIP, která se jinak nezapojuje do péče o zkušebního pacienta a je pod dohledem jiného zaměstnance, který rovněž není podílí se na péči o pacienta. Privigen má mírně nažloutlý vzhled, zatímco fyziologický roztok je čirý. Dále se Privigen vyrábí v lahvičkách o objemu 50 a 100 ml. Láhev Privigenu bude zabalena se sáčkem s fyziologickým roztokem, obsahujícím odpovídající počet mililitrů, v černém plastovém sáčku a uzavřena plastovým proužkem. Oranžová průhledná infuzní souprava (B. Braun, ref. 8700127SP) se vloží buď do lahvičky Privigen, nebo do vaku obsahujícího fyziologický roztok, v závislosti na tom, zda byl pacient přidělen k aktivní léčbě nebo placebu. Oranžová barva maskuje barvu tekutiny a zároveň umožňuje vidět vzduchové bubliny. Kousek neprůhledné pásky zakryje odkapávací komoru a znemožňuje tak vidět pěnění Privigenu. Pro každou ze tří dávek zkušebního léku jsou připraveny tři sáčky obsahující 100 ml, 100 ml a 50 ml. Taška bude označena etiketou s číslem pacienta. Pokud je nutné odslepování, lze to snadno provést nahlédnutím do obálky se stejným číslem pacienta.

Medicínské skóre Číslo šarže zkušebního léku zaznamená sestra na JIP připravující zkušební lék do dokumentu randomizace pacienta a záznamu léku. Ošetřující lékař předepíše „zkušební lék“ v elektronické složce léků (CIS 3.9.1, Daintel).

Analýza podskupin Předpokládaná streptokoková infekce Analýza podskupin bude provedena u pacientů s primárním projevem NSTI na končetinách, krku nebo hlavě, protože se pravděpodobněji jedná o streptokokové infekce, u kterých mohou být účinky IVIG odlišné.

Registrace dat Údaje budou vkládány do elektronického formuláře kazuistiky na webu (eCRF) z poznámek pacientů pracovníky studie. eCRF je speciálně navržen pro tento účel.

Bezpečnost

Pacienti budou ze zkušebního protokolu vyřazeni, pokud nastane následující:

• SAR nebo SUSAR Pacienti vyřazení ze studie z výše uvedených důvodů dostanou standardní protokolární léčbu pro NSTI s výjimkou IVIG.

Během studie bude sponzor zasílat roční zprávy o výskytu SAR Dánskému úřadu pro zdraví a léčiva a regionálnímu etickému výboru.

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) budou definovány jako závažné nežádoucí účinky, které nejsou popsány v souhrnu údajů o přípravku (SPC) pro Privigen (pro 0,9% fyziologický roztok nejsou popsány žádné závažné nežádoucí účinky). Sponzor nahlásí jakékoli SUSAR do 7 dnů dánskému úřadu pro zdraví a léčiva prostřednictvím modulu klinických zkoušek Eudravigilance, regionální etické komisi a společnosti CSL Behring. Během studie bude vyšetřovatel zasílat roční zprávy o výskytu SUSAR Dánskému úřadu pro zdraví a léčiva a regionálním etickým komisím.

Nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody Nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) nebudou zaznamenávány jako entita, protože většina pacientů na JIP bude mít během kritického onemocnění několik SAE. Kromě toho bude většina SAE zachycena v sekundárních ukazatelích výsledku (SOFA skóre a krvácení).

Ukončení studie Studie bude předčasně ukončena v případě, že se objeví nové, definitivní informace týkající se použití IVIG u pacientů s NSTI.

Odhad velikosti vzorku 50 subjektů v každé skupině je zapotřebí k detekci rozdílu 7 bodů v PCS SF-36 na základě očekávaného skóre 42 (SD 11) v kontrolní skupině (údaje z našich vlastních následných studií). mocnina 80 % a dvoustranná hladina významnosti 0,05 a očekávaná jednoletá úmrtnost 20 %.

Statistické metody Analýza bude provedena záměrným porovnáním PCS SF-36 ve dvou skupinách po šesti měsících pomocí chí-kvadrát testu a vícenásobné logistické regresní analýzy s použitím neupravených analýz a analýz upravených pro proměnné pacienta (skóre SAPS II a SOFA v 24 hodin před randomizací).

Pacienti zahrnutí do závěrečné statistické analýzy Pacienti, kteří byli vyřazeni z protokolu studie, budou sledováni a analyzováni jako zbývající pacienti. Pacienti, kteří jsou převedeni na jinou JIP, budou sledováni za účelem měření primárního výsledku. Odebraní pacienti nebudou nahrazeni novými pacienty, s výjimkou specifického případu, kdy pacient požaduje vymazání všech evidovaných údajů.

Postup odpovědnosti za imputaci chybějících dat se použije, pokud chybí >5 %.

Průběžná analýza Průběžná analýza nebude prováděna, protože analýzy velikosti vzorku pod plánovaných 100 pacientů jsou méně smysluplné pro výsledky, které jsou relevantní (úmrtnost a SAR).

Sledování

Budeme provádět monitorování správné klinické praxe (GCP) podle předem definovaného plánu monitorování zahrnujícího následující záležitosti:

• Iniciační návštěva
• Pro všechny pacienty: Dokumentovaný informovaný souhlas
• Kritéria zařazení a vyloučení
• Zdokumentované doručení nebo nedoručení v eCRF intervence podle protokolu ve srovnání se zdrojovými údaji, které jsou záznamy nemocnice pacientů
• Ukončovací návštěva: Primární výsledek

Nakládání s údaji a uchovávání záznamů S údaji bude nakládáno v souladu s Národní agenturou pro ochranu údajů a jsou chráněny vnitrostátními zákony „Loven om behandling af personoplysninger“ a „Sundhedsloven“. Všechny původní záznamy (vč. formuláře souhlasu, eCRF a relevantní korespondence) budou archivovány na zkušebním místě po dobu 15 let. Čistá elektronická zkušební databáze bude doručena do Dánského archivu dat a bude udržována po dobu 15 let a bude anonymizována, pokud o to úřady požádají.

Kontrola kvality a zajištění kvality Dílčí řešitel bude odpovědný za přípravu výzkumných sester a dalšího personálu v místě hodnocení před zahájením hodnocení. Toto vzdělávání bude průběžně dokumentováno.

Monitoring zásahových skupin Každodenní monitorování eCRF budou zajišťovat osoby pověřené tímto konkrétním úkolem.

Etika Soud se bude řídit Helsinskou deklarací a dánským právem. Zařazení bude zahájeno po schválení Regionální etickou komisí, Dánským úřadem pro zdraví a léčiva a Národní agenturou pro ochranu údajů (prostřednictvím společného oznamovacího systému regionu hlavního města Dánska – Region Hovedstaden) a zkušební registraci na www.clinicaltrials.gov.