Immunoglobuline pour les infections nécrosantes des tissus mous : un essai contrôlé randomisé (INSTINCT)

Les patients atteints d'infections nécrosantes des tissus mous (NSTI) reçoivent des immunoglobulines polyspécifiques G (IgIV) par voie intraveineuse dans le cadre du traitement standard au Rigshospitalet. Les preuves actuellement disponibles ne soutiennent ni l'utilisation des IgIV, ni leur omission, comme traitement adjuvant des NSTI. Avec cet essai, les chercheurs estimeront les effets des IgIV sur un résultat rapporté par le patient et d'autres résultats importants chez les patients atteints de NSTI

Conception Essai clinique randomisé en double aveugle où les patients sont répartis au hasard 1:1 pour recevoir soit des IgIV, soit un volume égal de solution saline à 0,9 %.

Emplacement Un essai monocentrique mené au service de soins intensifs 4131, hôpital universitaire de Copenhague, Rigshospitalet.

Randomisation La randomisation sera stratifiée selon la présentation primaire des NSTI sur les extrémités/tête/cou (oui/non) car les streptocoques affectent principalement ces sites anatomiques. Deux listes de randomisation, avec une taille de bloc variable, sont générées. Deux boîtes distinctes contiennent des enveloppes numérotées séquentiellement, opaques et scellées (SNOSE). Deux personnes indépendantes de l'essai généreront les enveloppes en suivant les listes de randomisation et documenteront que les enveloppes sont concordantes avec les listes de randomisation. Le personnel du site d'essai aura accès aux boîtes 24 heures sur 24 et tirera une enveloppe contenant un document de randomisation du patient et un journal de médicaments attribué soit "Privigen" soit "Saline" dans l'une des deux boîtes.

Intervention Le médicament d'essai est administré à l'arrivée du patient à l'unité de soins intensifs et les deux jours consécutifs suivants. Alternativement, la première dose du médicament d'essai sera administrée en salle d'opération. Le médicament d'essai consistera soit en IgIV 25 g/jour (250 ml) (Privigen, CSL Behring) soit en un volume égal de solution saline à 0,9 %. La posologie des IgIV est de 25 g/jour pendant trois jours consécutifs pour tous les patients, conformément au protocole clinique du Rigshospitalet. Le traitement sera administré conformément au protocole clinique de Privigen au Rigshospitalet. Les cliniciens traitants décideront de toutes les autres interventions.

Mise en aveugle Le médicament d'essai sera préparé dans l'USI au moment de l'arrivée du patient et les deux jours consécutifs suivants par une infirmière de l'USI qui n'est pas autrement impliquée dans les soins du patient de l'essai et est supervisée par un autre membre du personnel qui n'est pas non plus impliqués dans la prise en charge du patient. Privigen a un léger aspect jaunâtre alors que la solution saline est claire. De plus, Privigen est produit en flacons de 50 et 100 ml, respectivement. Une bouteille de Privigen sera emballée avec un sac de solution saline, contenant un nombre correspondant de millilitres, dans un sac en plastique noir et scellé avec une bande en plastique. Un kit de perfusion orange transparent (B. Braun, réf. 8700127SP) est inséré soit dans le flacon de Privigen, soit dans la poche contenant une solution saline, selon que le patient a été affecté au traitement actif ou au placebo. La couleur orange masque la couleur fluide tout en laissant voir les bulles d'air. Un morceau de ruban adhésif non transparent masquera la chambre compte-gouttes, ce qui empêchera de voir la mousse de Privigen. Pour chacun des trois dosages du médicament d'essai, trois poches sont préparées, contenant respectivement 100 ml, 100 ml et 50 ml. Le sac sera marqué d'une étiquette contenant le numéro du patient. Si la levée de l'aveugle est nécessaire, cela se fait facilement en regardant dans l'enveloppe avec le même numéro de patient.

Score du médicament Le numéro de lot du médicament d'essai sera noté sur le document de randomisation du patient et le journal des médicaments par l'infirmière des soins intensifs préparant le médicament d'essai. Le médecin traitant prescrira un "médicament à l'essai" dans le dossier médical électronique (CIS 3.9.1, Daintel).

Analyse de sous-groupe Infection streptococcique présumée Une analyse de sous-groupe sera effectuée sur les patients présentant une présentation primaire de NSTI sur les extrémités, le cou ou la tête, car il s'agit plus probablement d'infections streptococciques, chez lesquelles les effets des IgIV peuvent être différents.

Enregistrement des données Les données seront saisies dans le formulaire de rapport de cas électronique en ligne (eCRF) à partir des notes du patient par le personnel de l'essai. Le eCRF est spécifiquement conçu à cet effet.

Sécurité

Les patients seront retirés du protocole d'essai si les événements suivants se produisent :

• SAR ou SUSAR Les patients retirés de l'essai pour les raisons mentionnées ci-dessus recevront le traitement du protocole standard pour les NSTI à l'exception des IgIV.

Au cours de l'essai, le promoteur enverra des rapports annuels sur la survenue de SAR à l'autorité danoise de la santé et des médicaments et au comité d'éthique régional.

Effets indésirables graves inattendus suspectés Les effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) seront définis comme des effets indésirables graves non décrits dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Privigen (aucun effet indésirable grave n'est décrit pour la solution saline à 0,9 %). Le commanditaire signalera tout SUSAR dans les 7 jours à l'autorité danoise de la santé et des médicaments via le module d'essais cliniques Eudravigilance, au comité d'éthique régional et à CSL Behring. Au cours de l'essai, l'investigateur enverra des rapports annuels sur la survenue de SUSAR à l'Autorité danoise de la santé et des médicaments et aux comités d'éthique régionaux.

Événements indésirables et événements indésirables graves Les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) ne seront pas enregistrés en tant qu'entité car la majorité des patients des soins intensifs subiront plusieurs EIG au cours de leur maladie grave. De plus, la plupart des EIG seront pris en compte dans les mesures de résultats secondaires (scores SOFA et saignements).

Arrêt de l'essai L'essai sera arrêté prématurément dans le cas où de nouvelles informations définitives concernant l'utilisation des IgIV chez les patients atteints de NSTI se présenteraient.

Estimation de la taille de l'échantillon 50 sujets dans chaque groupe sont nécessaires pour détecter une différence de 7 points dans le PCS de SF-36 sur la base d'un score attendu de 42 (SD 11) dans le groupe témoin (données de nos propres études de suivi), pour une puissance de 80 % et un niveau de signification bilatéral de 0,05, et un taux de mortalité attendu à 1 an de 20 %.

Méthodes statistiques L'analyse se fera en intention de traiter en comparant les PCS du SF-36 dans les deux groupes après six mois par le test du chi carré et l'analyse de régression logistique multiple en utilisant des analyses non ajustées et des analyses ajustées pour les variables du patient (score SAPS II et SOFA dans les 24 h précédant la randomisation).

Patients inclus dans l'analyse statistique finale Les patients retirés du protocole d'essai seront suivis et analysés comme les patients restants. Les patients qui sont transférés dans une autre unité de soins intensifs seront suivis pour le critère de jugement principal. Les patients retirés ne seront pas remplacés par de nouveaux patients, à l'exception du cas particulier où le patient demande la suppression de toutes les données enregistrées.

La procédure de responsabilisation pour l'imputation des données manquantes sera utilisée si les données manquantes > 5 %.

Analyse intermédiaire Aucune analyse intermédiaire ne sera effectuée car les analyses d'un échantillon de taille inférieure aux 100 patients prévus sont moins significatives pour les critères de jugement pertinents (mortalité et DAS).

Surveillance

Nous effectuerons une surveillance des bonnes pratiques cliniques (BPC) selon un plan de surveillance prédéfini comprenant les problèmes suivants :

• Visite d'initiation
• Pour tous les patients : Consentement éclairé documenté
• Critères d'inclusion et d'exclusion
• Délivrance ou non délivrance documentée dans l'eCRF de l'intervention selon le protocole par rapport aux données sources étant les dossiers hospitaliers des patients
• Visite de fin d'activité : résultat principal

Traitement des données et tenue des registres Les données seront traitées conformément à l'Agence nationale de protection des données et sont protégées par la loi nationale "Loven om behandling af personoplysninger" et "Sundhedsloven". Tous les enregistrements originaux (incl. formulaires de consentement, eCRF et correspondances pertinentes) seront archivés sur le site d'essai pendant 15 ans. Le fichier électronique propre de la base de données d'essai sera remis aux archives de données danoises et conservé pendant 15 ans et anonymisé si les autorités le demandent.

Contrôle de la qualité et assurance de la qualité Le sous-investigateur sera responsable de la préparation des infirmières de recherche et des autres membres du personnel du site d'essai avant le début de l'essai. Cette formation sera continuellement documentée.

Suivi des Groupes d'Intervention Le suivi quotidien de l'eCRF sera assuré par des personnes déléguées à cette tâche spécifique.

Éthique Le procès respectera la Déclaration d'Helsinki et la loi danoise. L'inclusion commencera après l'approbation du comité d'éthique régional, de l'autorité danoise de la santé et des médicaments et de l'agence nationale de protection des données (via le système de notification conjoint de la région de la capitale du Danemark - région de Hovedstaden) et de l'enregistrement de l'essai sur www.clinicaltrials.gov.