Immunoglobulina per le infezioni dei tessuti molli necrotizzanti: uno studio controllato randomizzato (INSTINCT)

I pazienti con infezioni necrotizzanti dei tessuti molli (NSTI) ricevono immunoglobuline polispecifiche G (IVIG) per via endovenosa come parte del trattamento standard al Rigshospitalet. Le prove attualmente disponibili non supportano né l'uso di IVIG, né l'omissione di esso, come trattamento adiuvante di NSTI. Con questo studio gli investigatori stimeranno gli effetti di IVIG su un risultato riportato dal paziente e altri risultati importanti nei pazienti con NSTI

Disegno Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, in cui i pazienti vengono assegnati in modo casuale 1:1 a ricevere IVIG o un volume uguale di soluzione fisiologica allo 0,9%.

Sede Uno studio in un unico centro condotto presso il Dipartimento di Terapia Intensiva 4131, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet.

Randomizzazione La randomizzazione sarà stratificata in base alla presentazione primaria di NSTI alle estremità/testa/collo (sì/no) poiché gli streptococchi colpiscono principalmente questi siti anatomici. Vengono generati due elenchi di randomizzazione, con dimensioni di blocco variabili. Due scatole separate contengono buste numerate in sequenza, opache e sigillate (SNOSE). Due persone indipendenti dalla sperimentazione genereranno le buste seguendo le liste di randomizzazione e documenteranno che le buste sono concordanti con le liste di randomizzazione. Il personale presso il sito di sperimentazione avrà accesso alle scatole 24 ore su 24 e da una delle due scatole estrarrà una busta contenente un documento di registrazione del farmaco e di randomizzazione del paziente assegnato a "Privigen" o "Salina".

Intervento La medicina di prova viene somministrata all'arrivo del paziente in terapia intensiva e nei due giorni consecutivi successivi. In alternativa, la prima dose del medicinale di prova verrà somministrata in sala operatoria. Il medicinale di prova consisterà in IVIG 25 g/giorno (250 ml) (Privigen, CSL Behring) o un volume uguale di soluzione fisiologica allo 0,9%. Il dosaggio di IVIG è di 25 g/giorno per tre giorni consecutivi per tutti i pazienti, secondo il protocollo clinico del Rigshospitalet. Il trattamento sarà somministrato secondo il protocollo clinico per Privigen al Rigshospitalet. I medici curanti decideranno tutti gli altri interventi.

Accecamento Il farmaco sperimentale sarà preparato in terapia intensiva al momento dell'arrivo del paziente e nei due giorni consecutivi successivi da un infermiere di terapia intensiva non altrimenti coinvolto nella cura del paziente sperimentale ed è supervisionato da un altro membro del personale anch'esso non coinvolti nella cura del paziente. Privigen ha un aspetto leggermente giallastro mentre la soluzione salina è limpida. Inoltre, Privigen è prodotto rispettivamente in flaconi da 50 e 100 ml. Una bottiglia di Privigen sarà confezionata con un sacchetto di soluzione salina, contenente un numero corrispondente di millilitri, in un sacchetto di plastica nero e sigillato con una striscia di plastica. Un set per infusione trasparente arancione (B. Braun, rif. 8700127SP) viene inserito nel flacone Privigen o nella sacca contenente soluzione fisiologica, a seconda che il paziente sia stato assegnato al trattamento attivo o al placebo. Il colore arancione maschera il colore fluido consentendo di vedere le bolle d'aria. Un pezzo di nastro non trasparente maschererà la camera di gocciolamento rendendo impossibile vedere la schiuma di Privigen. Per ciascuno dei tre dosaggi del medicinale in prova vengono preparate tre buste contenenti rispettivamente 100 ml, 100 ml e 50 ml. La borsa sarà contrassegnata da un'etichetta contenente il numero del paziente. Se è necessario lo smascheramento, questo può essere fatto facilmente guardando nella busta con lo stesso numero di paziente.

Punteggio del medicinale Il numero di lotto del medicinale sperimentale verrà annotato sul documento di registrazione del farmaco e della randomizzazione del paziente dall'infermiere dell'unità di terapia intensiva che prepara il medicinale sperimentale. Il medico curante prescriverà il "medicinale di prova" nella cartella medica medica (CIS 3.9.1, Daintel).

Analisi dei sottogruppi Presunta infezione da streptococco Verrà eseguita un'analisi per sottogruppi su pazienti con presentazione primaria di NSTI alle estremità, al collo o alla testa poiché è più probabile che si tratti di infezioni da streptococco, in cui gli effetti dell'IVIG possono essere diversi.

Registrazione dei dati I dati verranno inseriti nel modulo di segnalazione del caso elettronico basato sul Web (eCRF) dalle note del paziente dal personale dello studio. L'eCRF è specificamente progettato per questo scopo.

Sicurezza

I pazienti saranno ritirati dal protocollo di sperimentazione se si verifica quanto segue:

• SAR o SUSAR I pazienti ritirati dalla sperimentazione per i motivi sopra menzionati riceveranno il trattamento standard del protocollo per NSTI con l'eccezione di IVIG.

Durante la sperimentazione, lo Sponsor invierà rapporti annuali sull'occorrenza di SAR all'Autorità danese per la salute e i medicinali e al Comitato etico regionale.

Reazioni avverse gravi inattese sospette Le reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) saranno definite come reazioni avverse gravi non descritte nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Privigen (non sono descritte reazioni avverse gravi per la soluzione fisiologica allo 0,9%). Lo sponsor segnalerà eventuali SUSAR entro 7 giorni all'Autorità danese per la salute e i medicinali tramite il modulo di sperimentazione clinica di Eudravigilance, al comitato etico regionale e al CSL Behring. Durante lo studio, lo sperimentatore invierà rapporti annuali sull'occorrenza di SUSAR all'Autorità danese per la salute e i medicinali e ai comitati etici regionali.

Eventi avversi ed eventi avversi gravi Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) non saranno registrati come un'entità perché la maggior parte dei pazienti in terapia intensiva sperimenterà diversi SAE durante la loro malattia critica. Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi avversi verrà catturata nelle misure di esito secondarie (punteggi SOFA e sanguinamento).

Interruzione dello studio Lo studio verrà interrotto anticipatamente nel caso in cui dovessero emergere informazioni nuove e definitive riguardanti l'uso di IVIG in pazienti con NSTI.

Stima della dimensione del campione Sono necessari 50 soggetti in ciascun gruppo per rilevare una differenza di 7 punti nel PCS di SF-36 sulla base di un punteggio previsto di 42 (SD 11) nel gruppo di controllo (dati dai nostri studi di follow-up), per una potenza dell'80% e un livello di significatività a due code di 0,05 e un tasso di mortalità previsto a 1 anno del 20%.

Metodi statistici L'analisi sarà basata sull'intenzione al trattamento confrontando PCS di SF-36 nei due gruppi dopo sei mesi mediante test del chi quadrato e analisi di regressione logistica multipla utilizzando analisi non aggiustate e analisi aggiustate per le variabili del paziente (punteggio SAPS II e SOFA in le 24 ore prima della randomizzazione).

Pazienti inclusi nell'analisi statistica finale I pazienti che vengono ritirati dal protocollo dello studio verranno seguiti e analizzati come i restanti pazienti. I pazienti che vengono trasferiti in un'altra terapia intensiva saranno seguiti per la misura dell'esito primario. I pazienti che vengono ritirati non saranno sostituiti da nuovi pazienti, ad eccezione del caso specifico, in cui il paziente richiede la cancellazione di tutti i dati registrati.

La procedura di responsabilità per l'imputazione dei dati mancanti verrà utilizzata se la mancanza è > 5%.

Analisi intermedia Non verrà eseguita un'analisi intermedia poiché le analisi di una dimensione del campione inferiore ai 100 pazienti pianificati sono meno significative per gli esiti rilevanti (mortalità e SAR).

Monitoraggio

Eseguiremo il monitoraggio della buona pratica clinica (GCP) secondo un piano di monitoraggio predefinito che include i seguenti problemi:

• Visita di iniziazione
• Per tutti i pazienti: consenso informato documentato
• Criteri di inclusione ed esclusione
• Consegna documentata o mancata consegna nell'eCRF dell'intervento secondo il protocollo rispetto ai dati di origine che sono le cartelle cliniche dei pazienti
• Visita di conclusione: risultato primario

Trattamento dei dati e conservazione dei dati I dati saranno trattati secondo l'Agenzia nazionale per la protezione dei dati e sono protetti dalla legge nazionale "Loven om behandling af personoplysninger" e "Sundhedsloven". Tutti i documenti originali (incl. moduli di consenso, eCRF e corrispondenza pertinente) saranno archiviati presso il sito di sperimentazione per 15 anni. Il file del database di sperimentazione elettronica pulito sarà consegnato all'archivio dati danese e conservato per 15 anni e reso anonimo se richiesto dalle autorità.

Controllo di qualità e garanzia di qualità Il subinvestigatore sarà responsabile della preparazione degli infermieri di ricerca e di altro personale del sito di sperimentazione prima dell'inizio della sperimentazione. Questa formazione sarà continuamente documentata.

Monitoraggio dei gruppi di intervento Il monitoraggio quotidiano della eCRF sarà effettuato da persone delegate a questo compito specifico.

Etica Il processo aderirà alla Dichiarazione di Helsinki e alla legge danese. L'inclusione inizierà dopo l'approvazione da parte del comitato etico regionale, dell'autorità danese per la salute e i medicinali e l'agenzia nazionale per la protezione dei dati (tramite il sistema di notifica congiunto della regione della capitale della Danimarca - regione Hovedstaden) e la registrazione della sperimentazione su www.clinicaltrials.gov.